Todo se reduce a las mitocondrias

• Investigaciones recientes sugieren que el verdadero origen bioquímico de la “somnolencia y la necesidad de dormir” está profundamente relacionado con las mitocondrias.
• A través de estudios de regiones cerebrales de insectos, se confirmó que en condiciones de falta de sueño aumenta la expresión de genes relacionados con la función mitocondrial y la transmisión sináptica.
• Se encontró que los cambios en el transporte de electrones dentro de las mitocondrias se conectan directamente con la inducción de señales de sueño.
• Se sugiere que la propia respiración con oxígeno inevitablemente induce un estado de sueño en el que las mitocondrias del sistema nervioso necesitan recuperarse.
• Tanto el sueño como el hambre muestran una estrecha asociación con el equilibrio energético y los procesos de control mitocondrial.

---

El verdadero origen del sueño: las mitocondrias

Por mucho tiempo no se aclaró por qué es imprescindible dormir ni cuál es el verdadero origen bioquímico de la sensación de “tengo sueño y quiero acostarme”. A nivel celular se observan muchos cambios, pero ha habido confusión sobre si esos cambios son las causas que desencadenan la necesidad de sueño o sus consecuencias. Esa ambigüedad causal es un problema común en el área biomédica, similar a la relación entre la enfermedad de Alzheimer y la acumulación de amiloide.

Rol de las mitocondrias revelado en modelos de insectos

Científicos han mostrado que la región cerebral de la mosca (especialmente el dorsal fan-shaped body) cumple un papel central en la regulación del sueño. En un estudio reciente, se indujo privación de sueño en las neuronas de esta zona y se realizó un análisis a nivel de célula única. De un aumento en la expresión de 122 genes, los cambios relacionados con la función mitocondrial y la transmisión sináptica fueron los más destacados. En un examen detallado dentro de las células, se observó que cuanto más grave era la falta de sueño, aumentaban la fragmentación mitocondrial, la mitofagia (reciclaje mitocondrial) y el contacto directo entre mitocondrias y retículo endoplásmico. Se cree que este contacto con el retículo sirve para reponer nuevos lípidos dañado por el estrés oxidativo.

Conexión directa entre cambios en el transporte de electrones y señales de sueño

El equipo llevó a cabo varios experimentos que alteraban artificialmente el proceso de transporte de electrones dentro de la mitocondria. Se observó que la fluctuación de este proceso se conecta directamente con el proceso de inducción del sueño de esas neuronas. En situaciones de falta de sueño, la actividad constante de las mitocondrias conduce a un aumento de la fisión, el reciclaje mitocondrial y sugiere que la acumulación de electrones es finalmente el factor más fundamental que determina la “necesidad de dormir”.

Relación inevitable entre respiración de oxígeno y sueño

El artículo enfatiza que la propia respiración aeróbica es el costo necesario para recuperar las mitocondrias del sistema nervioso, es decir, para un estado de sueño. En humanos, en pacientes con disfunción mitocondrial, la “fatiga extrema” se informa comúnmente como síntoma principal, y esta fatiga típicamente no mejora con un “sueño reparador”.

Equilibrio energético, mitocondrias y el vínculo entre sueño y hambre

El equipo de investigación enfatiza que, por ello, tanto el sueño como el hambre están conectados con el equilibrio energético de las mitocondrias. Los organismos que realizan respiración aeróbica siempre regulan el suministro de combustible mitocondrial y, en particular, el tiempo de descanso y recuperación de las mitocondrias del sistema nervioso. Los investigadores lo expresan de forma elegante: “El flujo de electrones que atraviesa la cadena respiratoria se asemeja a la arena cayendo de un reloj de arena, porque decide cuándo se debe restablecer el equilibrio”. Además de este proceso, hay otras funciones que se suman al ciclo del sueño (por ejemplo, la formación de recuerdos), pero se propone que la función mitocondrial es la base más fundamental de todo el sueño. En conclusión, cualquier organismo que consume oxígeno no puede evitar que “necesite dormir”.

[GN⁺]

Comentarios en Hacker News

• Creo que quizá por fin se resolvió el antiguo misterio de por qué necesitamos dormir. Según el artículo, un desacoplamiento mitocondrial débil y autónomo de la célula, mediado por Ucp4A/Ucp4C en las neuronas promotoras del sueño de la mosca de la fruta, reduce la ‘Δp mitocondrial’ y con ello la fuga de electrones, haciendo que duerman menos. Me parece interesante que este proceso bioquímico pueda servir para explicar la razón del sueño. La mayoría de los desacopladores mitocondriales no cruzan bien la BBB (barrera hematoencefálica), pero este estudio parece muy localizado y poco común. Si este paper es correcto, no solo se resolvería el misterio del sueño, sino que incluso podrían aparecer nuevos fármacos para promover un estado de vigilia “saludable”. También me da curiosidad si este mecanismo podría cambiar por qué algunas personas duermen profundo, otras ligero, o por qué difieren las necesidades de sueño

  • Me sorprendería mucho que el sueño tuviera un solo propósito. En sistemas complejos e interconectados, casi nunca encaja explicar todo con una sola relación causal
  • Como explicación evolutiva de cómo empezó algo como el sueño, suena plausible, pero los humanos además usan el sueño para muchas otras cosas, como la consolidación de la memoria (husos del sueño) o la integración de la memoria procedimental (sueño REM)
  • Este tema tiene más capas. Parte de la razón por la que dormimos no es un “misterio antiguo”. Dado que el entorno tiene un ciclo de día y noche, y que evolutivamente convenía hacer durante el día las tareas optimizadas para el día y detener el uso del cuerpo por la noche para realizar otras actividades, eso también importa. Si no existiera el ciclo día-noche, probablemente el cerebro no habría evolucionado para hacer que el cuerpo descansara específicamente “durante la noche”
  • La investigación actual es una “nueva teoría sobre por qué se necesita el sueño”. No se puede afirmar todavía que el misterio realmente quedó resuelto. Ni siquiera está claro que el paper sea de verdad una teoría nueva
  • En este contexto, quisiera citar una razón más general del sueño del libro ‘Life Time’ de Russell Foster. “El sueño es un comportamiento adaptado, según la especie, a un ciclo de 24 horas. Durante el sueño, la inactividad del cuerpo evita la actividad en entornos a los que no está bien adaptado, y durante ese tiempo se realizan tareas de limpieza fisiológica indispensables”. Este libro es de las explicaciones más claras que he visto sobre el sueño

• La frase “los electrones fluyen por la cadena respiratoria de ese controlador de retroalimentación como arena en un reloj de arena, marcando cuándo debe restablecerse el equilibrio” es una joya absoluta. Ya quedó entre mis frases favoritas, junto con aquella de una legendaria reunión de la Royal Society: “es como si estuviéramos viendo un mundo al estilo de El Señor de los Anillos”
  Enlace relacionado

  • Esta vez la arena no te va a salvar, pero sí te va a ahorrar tiempo

• El paper está aquí. No soy experto, así que no lo sé bien, pero me da la impresión de que el paper simplifica demasiado el concepto y lo exagera. Además de que solo se hizo en moscas de la fruta, también me pregunto si, en sentido estricto, esto no se parece más a “reposo” que a “sueño”. Es interesante y vale la pena leerlo, pero parece que debe haber una cadena mecanística más larga y no estoy seguro de que se replique en humanos o mamíferos. Puede que yo esté equivocado, pero me deja dudas

  • Este paper es flojo. Me considero experto en este campo, y por eso me amarga que la realidad de la ciencia sea así

• Me preguntaba si la razón por la que al final uno puede morir por no dormir lo suficiente tendrá que ver con este mecanismo mitocondrial. La razón por la que Guinness no acepta récords de tiempo extremo despierto es la misma por la que no acepta récords de ruleta rusa

  • De hecho, Guinness dejó de registrar récords relacionados con la privación de sueño por temas de salud. Cuando la privación de sueño es extrema, puede llevar a esquizofrenia, internamiento psiquiátrico y prescripción de hipnóticos. A corto plazo no te mueres inmediatamente por dormir poco, pero a largo plazo (años o décadas), la falta crónica de sueño sí aumenta el riesgo de muerte

• Es interesante la relación entre este estudio y el sueño corto natural familiar (familial natural short sleep). En particular, las personas con genes relacionados también muestran un efecto protector contra el Alzheimer. Eso sugiere que estas variantes genéticas podrían actuar aguas abajo del ciclo de mantenimiento mitocondrial descrito en el paper

• Lo que pensaba que era una leyenda urbana de internet —que las mitocondrias provienen de bacterias y que los antibióticos pueden dañarlas— en realidad sí tiene base científica

  • En particular, los antibióticos de la familia de las quinolonas (Quinolones) pueden dañar las mitocondrias. Ese riesgo no aplica a antibióticos como la penicilina. La penicilina, derivada de hongos, no entra en ese caso aunque los hongos también tienen mitocondrias. En general, se deberían usar los antibióticos más suaves y específicos posibles, y si se receta una quinolona a la ligera, debería haber una justificación clara, como identificar la bacteria
    Enlace relacionado
  • En realidad, el problema son los inhibidores ribosomales, especialmente antibióticos como las tetraciclinas, que sí afectan a las mitocondrias
    Paper relacionado
  • Los antibióticos clásicos actúan sobre los ribosomas bacterianos (procariotas), que son enormemente distintos de los ribosomas de células eucariotas. Claro, puede haber excepciones, pero por eso los nuevos fármacos se prueban a fondo
  • Hay que ser muy cuidadosos al hablar de esto. Ya hay gente que no entiende bien la ciencia o la medicina y puede usarlo como argumento para posturas antimedicina o antivacunas. Cada antibiótico tiene un blanco distinto y la gran mayoría casi no afecta a las mitocondrias. La simbiosis entre mitocondrias y células empezó hace unos 3 mil millones de años, y hoy están tan entrelazadas que cuesta verlas como organismos separados

• ChatGPT me dijo que la cafeína participa indirectamente en la activación de UCP (uncoupled protein), y me parece curioso que una sustancia que usamos cotidianamente como estimulante realmente pueda actuar para que necesitemos dormir menos

• La fatiga física y la fatiga mental (somnolencia) no son lo mismo. Aunque te pases todo el día tirado en el sofá, en la noche igual te dará sueño, y sin dormir no puedes aguantar mucho tiempo. La razón mental por la que se necesita dormir es que el cerebro requiere tiempo de “limpieza” en estado offline (sin entrada sensorial), por ejemplo para ordenar y almacenar los recuerdos de corto plazo del día

  • Una causa de la fuga de electrones es (lo leí en ChatGPT) cuando el NADH (combustible) excede al ATP (demanda de energía). Por eso, si cansas el cuerpo, puedes retrasar la necesidad mental de dormir, y no se puede decir que ambos procesos sean totalmente separados
  • El cerebro también consume un poco más de energía de lo normal (alrededor de 5%) cuando hace trabajo mental exigente. Por eso hay que recargar las mitocondrias descargadas, y en cierto sentido es normal sentirse cansado incluso después de un día entero de flojera

• Es muy importante aumentar el número y la eficiencia de las mitocondrias. Creo que el ME/CFS (síndrome de fatiga crónica) se debe a que estos orgánulos no funcionan bien

  • Recomiendo mucho la terapia de luz roja (red light therapy). Hay una hoja de cálculo que recopila todos los papers sobre sus efectos en las mitocondrias
  • A quien le interese, le recomiendo buscar “MOTS-C” y “SS-31”. Ambos son péptidos que mejoran la función mitocondrial y se consiguen fácilmente en línea. MOTS-C me parece especialmente interesante; todavía no lo he probado, pero ya tengo un vial de 20 mg
  • Yo también he notado grandes beneficios subjetivos usando suplementos involucrados en etapas clave del ciclo de Krebs, además de glutatión para retrasar el daño por ROS. En días así, me sube muchísimo la concentración para cosas como programar por muchas horas o lidiar con la política de oficina. Mi siguiente objetivo es aumentar mucho la resistencia cardiopulmonar, aunque tengo que superar una función pulmonar un poco deficiente
  • ME/CFS significa Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica)
  • No estoy seguro de que el síndrome de fatiga crónica exista realmente. Me confunde porque parece más bien una etiqueta diagnóstica que engloba “enfermedades que no entendemos bien”

• Dormir es increíblemente importante. A la mayoría de los workaholics que he conocido los he visto dormir casi nada y, al final, sufrir problemas graves más adelante en la vida

  • Una de las mejores ventajas de que te despidan es poder dormir en la mañana todo lo que quieras
  • El workaholism siempre tiene detrás problemas mentales, TOC, una infelicidad profunda o el intento de evitar el vacío. Ese estado lleva a muchas conductas destructivas, y la privación de sueño forma parte de ese círculo vicioso. Al final no se puede evitar la psicología, y con solo aprender conceptos básicos es mucho más fácil tratar y entender a la gente. Ojalá en la escuela enseñaran esto bien, porque habría ayudado muchísimo