- Se confirmó un efecto de ralentización del 75% en la progresión clínica en pacientes con enfermedad de Huntington
- Se introdujo una terapia génica con el objetivo de reducir de forma permanente los niveles de proteína tóxica mediante una cirugía cerebral única
- Entre los pacientes del ensayo clínico, algunos mantuvieron su vida diaria y regresaron al trabajo, contra lo esperado
- Aunque el tratamiento implica una cirugía muy costosa y compleja, se evalúa como un nuevo punto de inflexión lleno de esperanza
- A futuro, también se estudia la posibilidad de prevenir la aparición misma de la enfermedad mediante investigación preventiva
Enfermedad de Huntington: primer caso de tratamiento exitoso
Panorama de la enfermedad y resultados del ensayo clínico
- La enfermedad de Huntington es una enfermedad rara en la que las neuronas del cerebro se destruyen por una causa genética, con efectos devastadores sobre el movimiento, la cognición y la conducta
- La enfermedad tiene una fuerte historia familiar; los primeros síntomas suelen aparecer entre los 30 y 40 años, y la probabilidad de fallecer dentro de unos 20 años después es alta
- En este estudio, los pacientes del ensayo clínico mostraron, en promedio, una reducción del 75% en la progresión de la enfermedad tras 3 años
- Se midió que el deterioro de la función física esperado en un periodo determinado se retrasó aproximadamente 4 veces
- Gracias al efecto del tratamiento, algunos pacientes volvieron a trabajar y otros, que se esperaba que necesitaran silla de ruedas, lograron seguir caminando
- En un estudio clínico parcial realizado en el Reino Unido y liderado por profesores de UCL y del National Hospital for Neurology and Neurosurgery, se obtuvieron datos de mejoría real del cuadro clínico
- Hay unas 75 mil personas con enfermedad de Huntington en Europa, Estados Unidos y el Reino Unido, y cientos de miles más están en riesgo potencial de desarrollarla en el futuro
Principio de la terapia génica y proceso de la cirugía cerebral
- Se aplicó una moderna tecnología de terapia génica, introduciendo un enfoque combinado de "gene silencing" y "gene therapy"
- Se insertó una secuencia genética especial en un virus modificado de forma segura, y se administró mediante una cirugía neuroquirúrgica de 12 a 18 horas en zonas específicas del cerebro (núcleo caudado y estriado) bajo guía de MRI en tiempo real
- El virus penetra en las células cerebrales y las induce a producir microRNA, bloqueando el proceso de síntesis de la proteína huntingtin mutada
- En este proceso disminuye la cantidad de proteína dañina, lo que inhibe la muerte de las neuronas
- En los indicadores del ensayo clínico (puntaje integral de cognición, movimiento y vida diaria) se midió una mejora significativa en la calidad de vida
- Tras el tratamiento, en el análisis del líquido cefalorraquídeo se observó una disminución significativa de los niveles de neurofilament, un marcador de muerte neuronal
Experiencia de pacientes y familiares
- Personas con antecedentes familiares como Jack May-Davis habían vivido con una perspectiva pesimista tras el diagnóstico genético, pero con estos resultados recuperaron expectativas positivas sobre el futuro
- Si existe la mutación genética, basta con que uno de los padres la tenga para que los hijos tengan un 50% de probabilidad de desarrollarla
- Los pacientes y sus familias perciben este ensayo clínico como un punto de inflexión
Retos técnicos y comerciales, y perspectivas a futuro
- La dificultad del procedimiento y el costo estimado del tratamiento son muy altos, por lo que no será fácil que todos los pacientes puedan recibirlo
- uniQure está avanzando con un plan para solicitar autorización en Estados Unidos en 2026, y posteriormente prevé discutirlo de forma gradual en el Reino Unido y Europa
- A largo plazo, el avance de la terapia génica y de la medicina de precisión podría ampliar su aplicación a un grupo mucho mayor de pacientes
- El equipo de investigación, incluida la Prof. Sarah Tabrizi, también planea impulsar un ensayo preventivo de Huntington en "stage zero" dirigido a portadores asintomáticos
Conclusión y significado
- El éxito de este ensayo clínico se considera un nuevo hito de esperanza y superación de la enfermedad para los pacientes con Huntington y sus familias
- Se espera que el desarrollo futuro de las terapias génicas también abra la posibilidad de aplicarlas a otras enfermedades neurodegenerativas
1 comentarios
Comentarios en Hacker News
Esta noticia es esperanzadora, pero hace falta la publicación oficial del artículo y el proceso de revisión por expertos.
El comunicado real de la empresa de hoy puede verse aquí.
También hay un artículo de junio de 2024 aquí.
Para explicar un poco más el procedimiento: primero, se inyecta un virus genético en el cerebro mediante cirugía neurológica; segundo, el virus entrega un gen que produce microRNA; tercero, ese microRNA bloquea el RNA mensajero del gen defectuoso para reducir la producción de proteínas dañinas.
Un estudio de 2023 menciona 39 pacientes en la BBC y 29 pacientes en un comunicado reciente de la empresa.
El efecto medido podría ser significativo, pero las cifras parecen pequeñas (por ejemplo, 0.39 puntos de 14.1 en el grupo de dosis baja).
Antes también se usaban indicadores de conducta y funcionalidad, pero en el anuncio de hoy se pone más atención en mediciones más objetivas.
Se dice que hubo casos de mejoría en el grupo de pacientes con dosis alta, aunque el mecanismo no está claro.
Los resultados recientes muestran que la discapacidad siguió progresando, pero se desaceleró gradualmente frente al grupo de control (4 de 10 personas del grupo de control se unieron al grupo piloto después de 12 meses).
También se reportó una mejoría en los niveles de NfL (cadena ligera de neurofilamentos), pero ese indicador es muy variable y debe interpretarse con cuidado.
Como se trata de una enfermedad rara, de progresión lenta, y el tratamiento es invasivo, parece que la recolección y publicación de datos se está haciendo con rapidez.
Los resultados a corto plazo son positivos, pero todavía hace falta observar los efectos a largo plazo.
Tampoco puede descartarse que otros factores, como inmunomoduladores usados durante el tratamiento, hayan influido, por lo que la revisión de expertos es esencial.
Preocupa que el microRNA pueda unirse también a otros genes o provocar una respuesta inmune.
Hay que recordar que este tipo de terapia génica no tiene un mecanismo de reversión ni un proceso de eliminación por vida media.
En conclusión, hay mucho espacio para la esperanza, pero hay que actuar con cautela.
Si este enfoque funciona, creo que sería una buena noticia también para otras enfermedades genéticas progresivas.
Se dijo que en terapia génica es difícil revertirla o eliminarla por vida media, pero me pregunto qué pasaría si se usara un virus capaz de eliminar o romper el gen insertado.
Huntington’s es un campo con alta probabilidad de éxito para la terapia génica.
El gen causante y el mecanismo están claros, es posible hacer diagnóstico temprano antes de que aparezcan los síntomas, y la enfermedad progresa lentamente.
Aun así, sigo siendo cauteloso.
Ahora mismo está en fase 1/2 (etapa exploratoria), y la fase 3 es mucho más difícil y toma mucho más tiempo.
Además, el efecto del tratamiento está al nivel de ralentizar la progresión de la enfermedad.
Es decir, es muy probable que AMT-130 pueda recibir aprobación de la FDA sin un ensayo clínico adicional.
Recuerdo que una amiga muy cercana de mi madre cuando yo era niño padecía Huntington’s, y que uno de sus dos hijos se hizo la prueba genética y el otro no.
Incluso ahora me parece fuera de lo común haber conocido esta situación a una edad tan temprana.
Entiendo perfectamente por qué alguien no querría hacerse la prueba.
También me impactó cómo se trató este tema en House M.D.
Puedo empatizar con el hecho de que conocer el resultado de una prueba genética influye en las decisiones de toda una vida.
Cuando recién se introdujo la prueba, decidí no hacérmela y sigo sin hacérmela.
Al comparar la edad a la que aparecieron los síntomas en mi familia con mi propia edad, me da confianza pensar que probablemente no haya problema.
Antes me preguntaba cuánto podría soportar recibir un diagnóstico de HD, pero ahora me hace pensar en cuánto habría cambiado mi vida si hubiera sabido el resultado con anticipación.
Esta sí es una noticia verdaderamente asombrosa.
Para los pacientes y sus familias debe sentirse como un milagro.
Pienso que este tipo de buenas noticias tan claras son raras hoy en día.
Me pregunto qué parte de este avance se logró gracias a fondos de investigación como los del NIH, NSF (EE. UU.), NIHR (Reino Unido), etc.
No lo digo por hacer un punto político, sino porque da pena que el público no entienda bien que incluso estos grandes logros médicos surgen del resultado acumulado de decenas o cientos de artículos y de muchos años de investigación.
El artículo dice que UniQure planea solicitar la aprobación del medicamento en 2026, pero en realidad esto ya se apoya en muchísimo tiempo de investigación financiada por distintos Estados.
Si la prensa siguiera solo unos cuantos pasos en la cadena de citas académicas, quedaría mucho más claro lo importantes que son los fondos públicos como los del NIH o NIHR.
Ya ha habido intentos antes de recortar el presupuesto del NIH, y también es preocupante que recientemente se hayan recortado 783 millones de dólares.
Creo que la comunicación de los investigadores es extremadamente importante. De lo contrario, este tipo de avances irá desapareciendo poco a poco.
Referencia: artículo 1 sobre recortes al NIH, artículo 2
El problema es que la terminología técnica resulta tan ajena para el público que termina usándose como argumento agresivo contra el presupuesto científico.
Por ejemplo, estudios como el de los “camarones en una caminadora” todavía se citan entre quienes defienden recortes al gasto en ciencia.
Artículo sobre un caso de investigación que terminó convertido en chisme desde el principio
Es bastante triste que los científicos tengan que salir a justificar sus fondos ante el público general.
Ya de por sí tienen que demostrar suficientemente sus planes de investigación ante entidades como el NIH, y hay muchos casos en que el presupuesto se corta a mitad del camino y la carrera queda en riesgo.
Mis amigos en posdoctorado también están buscando trabajo fuera de Estados Unidos, en otros países.
Me preocupa el ecosistema de investigación.
Ni siquiera creo que haga falta calcular todos los fondos del NIH.
La base de prácticamente todas las bases de datos del campo existe gracias al NCBI, y sin el NIH la investigación biológica moderna simplemente sería imposible.
Parece que esta investigación fue liderada desde el Reino Unido.
Lleva años en marcha, y Tabrizi, una de las investigadoras principales (PI), la ha presentado en muchísimas conferencias.
Creo que una parte sí recibió apoyo directo de fondos públicos de investigación.
Incluso si no fue apoyo directo, la base teórica y los estudios preliminares habrían sido imposibles sin financiamiento público.
Una sociedad sana necesita investigación financiada con fondos públicos.
En el Science Media Centre del Reino Unido publicaron un resumen con las reacciones de especialistas.
Enlace relacionado
Se puede consultar información detallada sobre el enfoque aquí.
AMT-130 se basa en la tecnología miQURE™, en la que un vector AAV5 transporta micro-RNA artificial para inhibir la actividad del gen huntingtin.
El objetivo es suprimir la producción de la proteína mutante (mHTT).
Los puntos principales anunciados fueron:
75% de reducción en la velocidad de progresión de la enfermedad según la Unified Huntington’s Disease Rating Scale (p=0.003)
60% de reducción según Total Functional Capacity (p=0.033)
88% de reducción según Symbol Digit Modalities Test (p=0.057)
113% de reducción según Stroop Word Reading Test (p=0.0021)
59% de reducción según Total Motor Score (p=0.1741) Enlace al anuncio oficial
Perdí familiares por HD, y desde esa posición creo que el simple hecho de que la terapia con mRNA haya llegado hasta aquí ya es un avance profundamente significativo.
Al mismo tiempo, me enfurece mucho que mi gobierno intente frenar la expansión de los tratamientos con mRNA por motivos políticos.
Gracias por compartir esta información.
Me pregunto si alguien sabe si, como este tratamiento se inyecta solo en ciertas partes del cerebro, existe la posibilidad de que trate con mayor eficacia solo una parte de la enfermedad, o si de hecho se ha observado esa tendencia.
Me pregunto por qué este tratamiento tiene que administrarse necesariamente mediante cirugía cerebral.
Me pregunto qué significa exactamente una reducción de velocidad del 113%.
Si la velocidad original fuera x, ¿no significaría que una desaceleración del 80% la llevaría a 0.2x? Me confunde.
Me pregunto cómo se reflejan realmente estas cifras en la vida de los pacientes.
Por ejemplo, si alguien recibiera el tratamiento de forma preventiva tras una prueba genética antes del inicio de la enfermedad, ¿bastaría con reducir la velocidad de progresión para esperar una vida normal o una buena calidad de vida?
Los avances médicos recientes gracias a la tecnología son realmente impresionantes.
Espero de verdad que haya una posibilidad real de que la mayoría de los cánceres puedan curarse dentro de 20 años.
Así como muchas tecnologías innovadoras surgieron tras la Segunda Guerra Mundial en un contexto marcado por la guerra, la pandemia de Covid parece haber sido ese tipo de catalizador para la biotecnología.
De verdad espero que, si al menos se detiene la tendencia de recortar presupuestos de investigación, este tipo de innovación médica pueda hacerse realidad.
Se siente como si la primera vacuna de mRNA hubiera roto una represa y encendido la chispa de la innovación.
Se mencionó que en el Reino Unido el NHS financia terapias génicas de 2.6 millones de libras por paciente diagnosticado, pero hay un contexto histórico detrás, ya que ese grupo fue tratado injustamente por el Estado en el pasado. Es decir, no puede verse necesariamente como un nuevo estándar ni como un caso de aplicación general.
Enlace relacionado: escándalo de sangre contaminada
Los tratamientos alternativos implican ir al hospital más de tres veces por semana para recibir transfusiones, además de hospitalizaciones adicionales por complicaciones, así que a largo plazo la terapia génica sí ofrece una relación costo-beneficio suficiente.
Sobre todo si se compara con el estrés real de vivir cuidándose constantemente de heridas, moretones, etc., el efecto cambia por completo la vida más allá del costo.
Las guías relacionadas ya se habían desarrollado incluso antes del escándalo.
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Es un avance médico verdaderamente enorme.