AlphaProteo: una IA que genera nuevas proteínas para investigación en biología y salud
(deepmind.google)- Las interacciones entre proteínas determinan procesos biológicos clave, como el crecimiento celular y la respuesta inmunitaria, y AlphaProteo es el primer sistema de IA de Google DeepMind que busca automatizar el diseño de nuevos aglutinantes para manipular esas interacciones
- Al ingresar la estructura de una proteína objetivo y el sitio de unión deseado, genera proteínas candidatas a partir de patrones aprendidos de Protein Data Bank y de más de 100 millones de estructuras predichas por AlphaFold
- En experimentos con 7 proteínas objetivo, mostró una tasa de éxito y afinidad de unión superiores a las del mejor método previo, y en algunos objetivos obtuvo resultados más potentes que los aglutinantes previamente optimizados
- En BHRF1, el 88% de los candidatos se unió en pruebas de laboratorio, y se presenta como el primer caso en que una herramienta de IA diseña una proteína que se une con éxito a VEGF-A
- Tiene un gran potencial para reducir el tiempo de los experimentos iniciales con aglutinantes proteicos, pero siguen existiendo objetivos difíciles, como lo demuestra el fallo con TNFɑ, por lo que aún se necesitan más validaciones y mejoras de bioingeniería antes de llegar a aplicaciones reales
AlphaProteo y el diseño de aglutinantes proteicos que busca abordar
- Los procesos biológicos dependen en gran medida de las interacciones entre proteínas, desde el crecimiento celular hasta la respuesta inmunitaria
- Herramientas de predicción de estructura de proteínas como AlphaFold han ampliado la comprensión de las interacciones entre proteínas, pero no pueden crear por sí mismas nuevas proteínas para manipular directamente esas interacciones
- AlphaProteo es un sistema de IA de Google DeepMind para diseñar nuevos aglutinantes proteicos que se unan con fuerza a una molécula objetivo
- Estos aglutinantes pueden utilizarse en varias áreas de investigación
- desarrollo de fármacos
- imágenes celulares y de tejidos
- comprensión y diagnóstico de enfermedades
- resistencia de los cultivos frente a plagas
Datos de entrenamiento y método de generación
- AlphaProteo fue entrenado con grandes volúmenes de datos de proteínas de Protein Data Bank y con más de 100 millones de estructuras predichas por AlphaFold
- Los valores de entrada son la estructura de la molécula objetivo y un conjunto de sitios de unión preferidos sobre ella
- La salida es una proteína candidata diseñada para unirse al sitio especificado
- El diseño de aglutinantes proteicos potentes con métodos existentes lleva mucho tiempo y requiere múltiples rondas de trabajo de laboratorio y optimización de afinidad de unión
Resultados experimentales en 7 proteínas objetivo
- AlphaProteo diseñó aglutinantes para diversas proteínas objetivo relacionadas con infección, cáncer, inflamación y enfermedades autoinmunes
- En los 7 objetivos, las proteínas candidatas generadas in silico se unieron con fuerza a las proteínas previstas en pruebas experimentales
- En el conjunto total de pruebas, la tasa de éxito experimental fue superior a la del mejor método de diseño previo, y la afinidad de unión mejoró entre 3 y 300 veces
- En BHRF1, el 88% de las moléculas candidatas se unió con éxito en pruebas del Wet Lab de Google DeepMind
- En los objetivos evaluados, los aglutinantes de AlphaProteo se unieron en promedio 10 veces más fuerte que los del mejor método de diseño previo
- En el objetivo TrkA, los aglutinantes de AlphaProteo fueron más potentes que los aglutinantes diseñados previamente tras múltiples rondas de optimización experimental
- Esta es la primera vez que una herramienta de IA diseña una proteína que se une con éxito a VEGF-A
Validación externa y función biológica
- Además de la validación in silico y las pruebas internas en wet lab, Google DeepMind validó los aglutinantes con grupos de investigación del Francis Crick Institute
- En la validación participaron los grupos de investigación de Peter Cherepanov, Katie Bentley y David LV Bauer
- Estos grupos realizaron experimentos más profundos con algunos candidatos potentes entre los aglutinantes para SC2RBD y VEGF-A
- Se confirmó que las interacciones de unión eran similares a las predichas por AlphaProteo
- Algunos aglutinantes de SC2RBD mostraron que bloquean la infección celular de SARS-CoV-2 y de algunas de sus variantes
El fallo con TNFɑ y los retos pendientes
- AlphaProteo no logró diseñar un aglutinante exitoso para un octavo objetivo, TNFɑ
- TNFɑ es una proteína relacionada con enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide
- En el análisis computacional, TNFɑ fue evaluada como un objetivo extremadamente difícil para el diseño de aglutinantes, y fue elegida para poner a prueba a AlphaProteo de forma exigente
- Lograr una unión fuerte suele ser el primer paso en el proceso de diseñar proteínas útiles para aplicaciones prácticas
- En el proceso de investigación y desarrollo todavía quedan obstáculos de bioingeniería
Desarrollo responsable y uso futuro
- El diseño de proteínas tiene potencial en diversas áreas científicas, desde comprender las causas de las enfermedades y acelerar el desarrollo de pruebas diagnósticas durante brotes virales, hasta apoyar procesos de manufactura sostenibles y limpiar contaminantes ambientales
- Google DeepMind está colaborando con expertos externos y preparando un modelo de difusión gradual teniendo en cuenta los riesgos de bioseguridad
- Este trabajo también está conectado con los esfuerzos de la comunidad para desarrollar buenas prácticas, incluido el nuevo AI Bio Forum de NTI
- En adelante, planea trabajar junto con la comunidad científica para aplicar AlphaProteo a problemas biológicos importantes y comprender sus limitaciones
- En Isomorphic Labs también están explorando las aplicaciones de diseño de fármacos de AlphaProteo
- Google DeepMind busca mejorar la tasa de éxito y la afinidad del algoritmo AlphaProteo, ampliar el rango de problemas de diseño que puede abordar y desarrollar herramientas de diseño de proteínas más integrales junto con investigadores de aprendizaje automático, biología estructural y bioquímica
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