Premio Nobel de Química: diseño computacional de proteínas y predicción de la estructura de las proteínas

 (nobelprize.org)
1 puntos por GN⁺ 2024-10-10 | 1 comentarios | Compartir por WhatsApp
  • El Premio Nobel de Química 2024 fue otorgado por logros en el diseño por computadora de proteínas, las herramientas químicas de la vida, y en la predicción de su estructura
  • La mitad del premio se asignó a David Baker, de la University of Washington y el Howard Hughes Medical Institute, y la otra mitad se repartió entre Demis Hassabis y John Jumper, de Google DeepMind
  • En 2003, Baker diseñó una nueva proteína distinta de las proteínas existentes, y después amplió ese trabajo a la creación de proteínas que pueden usarse en medicamentos, vacunas, nanomateriales y sensores pequeños
  • Hassabis y Jumper presentaron AlphaFold2 en 2020, logrando un avance en un problema de 50 años: predecir la estructura tridimensional de una proteína a partir de su secuencia de aminoácidos
  • AlphaFold2 se utilizó para predecir la estructura de casi 200 millones de proteínas y ha sido aprovechado por más de 2 millones de personas en 190 países, con impacto en la investigación sobre resistencia a los antibióticos y enzimas que degradan plástico

Galardonados con el Premio Nobel de Química 2024

  • La Real Academia Sueca de Ciencias decidió otorgar el Premio Nobel de Química 2024 a tres investigadores por su trabajo sobre la predicción de estructuras y el diseño de proteínas
    • David Baker: recibió la mitad del premio por “diseño computacional de proteínas”
    • Demis Hassabis y John Jumper: compartieron la otra mitad por “predicción de la estructura de las proteínas”
  • Los tres galardonados abordaron problemas centrales de la investigación en proteínas, ya sea creando nuevas proteínas o prediciendo estructuras complejas
  • Las proteínas controlan e impulsan las reacciones químicas que sustentan la vida, y también actúan como hormonas, sustancias de señalización, anticuerpos y componentes de tejidos
  • Heiner Linke, miembro del Comité Nobel de Química, describió un descubrimiento como una “espectacular construcción de proteínas”, y el otro como la realización de un “sueño de 50 años” de predecir la estructura de una proteína a partir de su secuencia de aminoácidos

Logros del diseño de proteínas y de AlphaFold2

  • Las proteínas suelen estar compuestas por 20 aminoácidos que pueden considerarse los bloques de construcción de la vida
  • En 2003, David Baker logró diseñar una nueva proteína usando estos componentes, distinta de cualquier proteína conocida hasta entonces
    • Desde entonces, su grupo de investigación ha creado diversas proteínas, incluidas algunas que pueden utilizarse en medicamentos, vacunas, nanomateriales y sensores pequeños
  • La predicción de la estructura de las proteínas consiste en anticipar la estructura tridimensional que surge cuando los aminoácidos se enlazan en una cadena larga y luego se pliegan
    • Esa estructura tridimensional es decisiva para la función de la proteína
    • Desde la década de 1970, los investigadores intentaban predecir la estructura de una proteína a partir de su secuencia de aminoácidos, pero durante mucho tiempo siguió siendo un problema muy difícil
  • En 2020, Demis Hassabis y John Jumper presentaron un modelo de IA llamado AlphaFold2
    • AlphaFold2 permitió predecir la estructura de casi los 200 millones de proteínas identificadas por los investigadores
    • Desde su publicación, más de 2 millones de personas en 190 países han usado AlphaFold2
    • Entre sus aplicaciones están comprender la resistencia a los antibióticos y generar imágenes de enzimas capaces de degradar plástico
  • El premio Nobel asciende a 11 millones de coronas suecas; la mitad corresponde a David Baker y la otra mitad se reparte entre Demis Hassabis y John Jumper
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1 comentarios

 
GN⁺ 2024-10-10
Opiniones de Hacker News

  • En general no coincido con los comentarios de aquí que dicen que es demasiado pronto para darle el Nobel a AlphaFold.
    Estoy en el ámbito académico de biotech y ya cambió muchas cosas; el problema del plegamiento de proteínas no está “resuelto”, pero en biología ningún problema queda completamente resuelto.
    Comparado con Nobel anteriores de biología y química, como CRISPR, los receptores táctiles, los puntos cuánticos o la química click, creo que el impacto de AlphaFold ya alcanzó un nivel suficiente.

    • También demostró que los modelos de deep learning son un enfoque válido en bioinformática.
      AlphaFold tiene defectos y limitaciones, pero resuelve la estructura de proteínas arbitrarias en minutos con hardware común, mientras que los enfoques anteriores eran de este estilo: https://en.wikipedia.org/wiki/Folding@home
      La brecha entre la investigación en biología y la bioingeniería está en que, en bioingeniería, el tamaño del espacio de posibles respuestas y el tiempo y los recursos necesarios para acotarlo son factores clave del costo de desarrollar productos.
      Al final, muchas veces es más valioso obtener una respuesta aproximada, rápida y barata que una respuesta correcta pero lenta.
    • De acuerdo. Hay tantas direcciones de impacto que es difícil enumerarlas todas, pero una de las más inmediatas fue su uso en cristalografía de proteínas.
      Después de AlphaFold2, muchos cristalógrafos en formación reorientaron su carrera, y los demás empezaron a usarlo para reemplazo molecular con el fin de resolver el problema de fase en cristalografía.
      Gracias a los modelos de AF2, fue posible interpretar nuevas estructuras cristalinas con datos medidos varios años antes de la publicación de AF2.
    • Tengo dos razones para pensar que no es demasiado pronto.
      Primero, ya pasaron 6 años desde que AlphaFold ganó por primera vez CASP en 2018, lo cual no es muy distinto de los 8 años que pasaron entre el primer paper de CRISPR en 2012 y el Nobel de 2020.
      Segundo, AlphaFold es solo la mitad del premio; la otra mitad va para el trabajo de David Baker con Rosetta y RoseTTAFold, que viene desde los años 90.
    • De acuerdo. Para quienes no son del área biotech, el plegamiento de proteínas fue durante mucho tiempo el santo grial, y AlphaFold representa un salto enorme.
      Es parecido a encontrar en ciencias de la computación una forma de reducir NP a P; aunque no sea una solución completa, un salto así es enorme.
    • CRISPR se usa ampliamente y ya hay terapias aprobadas basadas en él; se pueden comprar televisores que usan puntos cuánticos, y la química click también tiene muchas aplicaciones, como la bioconjugación.
      Pero con AlphaFold todavía no veo un nivel de impacto así.
      Muchas farmacéuticas y startups de diseño de fármacos están intentando aplicar estos métodos, pero creo que todavía es pronto para juzgar qué impacto tendrán finalmente.

  • No esperaba que David Baker estuviera en la lista; pensé que solo estarían Demis y John, pero me alegra mucho. David es una gran persona.
    Alrededor del año 2000, en CASP, la competencia bienal de predicción de estructuras de proteínas, estuve sentado con David y le dije que, al final, el machine learning reemplazaría a los humanos en la predicción de estructuras.
    En ese momento Rosetta ya era una herramienta líder de predicción y diseño de estructuras, pero estaba llena de características y optimizadores codificados a mano de forma ad hoc.
    Él se rio y se mostró escéptico, y dijo que cada vez que actualizaban los modelos de Rosetta con estructuras más nuevas del PDB, las predicciones empeoraban.
    Dicho eso, el comité Nobel debería dejar de llamar “plegamiento de proteínas” a lo que denomina predicción de estructuras de proteínas.

    • Los modelos y herramientas para la competencia CASP eran casos de recorrer el espacio de soluciones con lentitud glacial y quedar atrapados en mínimos locales.
      No puedo hablar de Rosetta, pero las herramientas de mis colegas de laboratorio también eran bastante exitosas, al punto de quedar con frecuencia justo detrás del laboratorio de Baker, y sufrían el problema de que en los modelos más exitosos aparecían términos físicamente imposibles o extraños.
      Por ejemplo, un modelo de plegamiento muy exitoso tenía invertidos los signos de las interacciones hidrofóbicas y de algunas interacciones electrostáticas.
      Físicamente no tenía sentido, pero predecía mejor que los modelos competidores, así que como obtenía buenas posiciones en CASP, era difícil salirse de eso.
    • El trabajo inicial de Baker —más precisamente, el trabajo anterior a AlphaFold— sentó las bases, al hacer que personas sin conocimientos previos resolvieran plegamiento, de que los métodos heurísticos probablemente podían ser mejores para la predicción de estructuras que los campos de fuerza físicos y los métodos ab initio/DFT.
      La predicción de estructuras con inteligencia artificial, al final, también puede verse como plegamiento de proteínas heurístico.
    • David Baker tenía que estar incluido sí o sí. Su trabajo en diseño de proteínas por sí solo ya fue revolucionario, y siempre pensé que algún día recibiría el premio.
      No era cuestión de si lo recibiría, sino de cuándo.

  • Demis Hassabis tiene una trayectoria realmente interesante y poco común para un ganador del Nobel https://en.wikipedia.org/wiki/Demis_Hassabis
    Empezó su carrera programando IA para videojuegos; en Bullfrog participó en Populous II, Syndicate, Theme Park y otros, y luego trabajó en Black & White en Lionhead Studios, antes de hacer un doctorado en neurociencia, convertirse en emprendedor y fundar DeepMind.
    Me parece una elección de Nobel refrescante y poco común, porque muestra que para hacer investigación con este nivel de impacto ya no es obligatorio ser profesor universitario.

    • Las historias de personas que hacen un doctorado en un área no relacionada con su carrera original, después de dejar la universidad y trabajar varios años en la industria, siempre son interesantes.
      En el caso de Hassabis, terminó una licenciatura en ciencias de la computación, trabajó 10 años en estudios de videojuegos y luego, de alguna manera, decidió ir a la universidad a hacer un doctorado en neurociencia.
      En Estados Unidos, si yo intentara algo parecido —hacer una maestría en ingeniería, trabajar 15 años como ingeniero aeroespacial y luego decir que quiero hacer un doctorado en física—, siento que me mandarían de inmediato al diablo, o me dirían que vuelva a rendir el GRE y que me inscriba en una nueva licenciatura o, con suerte, desde el inicio del posgrado.
      Nunca escuché de una vía para entrar directamente al doctorado.
    • No sabía que había participado en Black & White.
      Black & White estaba realmente adelantado a su época para 2001, y lograba una simulación de NPCs en grupo mucho mejor según la forma en que el jugador actuaba como un dios.
    • Tampoco hay que omitir que a los 13 años era IM de ajedrez con rating 2300.
    • Recuerdo claramente haber leído, alrededor de 1999, una entrevista en la revista alemana GameStar en la que hablaba de sus primeros trabajos en Bullfrog.
      Después vi su nombre de vez en cuando mientras se iba pasando al mundo de la investigación, y es una carrera realmente asombrosa.

  • Soy escéptico sobre el premio de Física de ayer, pero este premio me parece totalmente merecido y acertado
    No hay muchos enfoques que puedan acelerar el desarrollo de nuevos fármacos y la química en general tanto como el trabajo de estas tres personas. Es algo para celebrar

    • Como alguien que creó uno de esos enfoques, soy escéptico
      AlphaFold 2 solo predice estructuras de proteínas. Las proteínas suelen estar relacionadas entre sí y, si se intenta predecir la estructura de una proteína natural, es muy probable que haya una proteína relacionada dentro del conjunto de datos de estructuras tridimensionales conocidas
      Eso es un problema mucho más fácil para el aprendizaje automático y, en términos generales, equivale a entrenar con el conjunto de prueba
      Pero en el diseño de nuevos fármacos al que apunta AlphaFold 3, realmente tiene que funcionar bien incluso con entradas nuevas, y es un caso de uso completamente distinto
      Hay más detalles aquí: https://olegtrott.substack.com/p/are-alphafolds-new-results-...
    • Cuando vi que Hinton recibió el premio de Física, me pregunté cuándo les darían un Nobel a los de AlphaFold2
      Estoy 100% de acuerdo en que los tres merecen este premio
      El laboratorio de Baker ahora básicamente le hace contrapeso a DeepMind y garantiza que la investigación de código abierto pueda seguir el ritmo. Mis respetos
    • Desde mi posición en la industria del descubrimiento de fármacos, soy escéptico porque he visto fracasar muchos de estos “avances”
      Recuerdo cuando apareció por primera vez el diseño de fármacos asistido por computadora y varios “saltos cuánticos” posteriores. Fueron útiles, pero a menudo fallaron en los casos más importantes
      Los fármacos suelen desarrollarse en espacios sobre los que sabemos muy poco, así que no hay datos útiles con los que una inteligencia artificial pueda aprender
      Pocas cosas son tan frustrantes como escuchar a un científico computacional decir “si introducimos este único cambio, la unión mejorará 1000 veces”, pasar 3 semanas fabricándolo y descubrir que en realidad se une peor
    • Rosetta y DeepMind han hecho contribuciones mucho más importantes al descubrimiento de fármacos incluso fuera de la predicción de estructuras de proteínas
    • Es un premio merecido. Lo único lamentable es que debería haberse otorgado a equipos, no a individuos
      Oriol, que hizo aportes prácticos, también debería haber sido incluido

  • Creo que fue prematuro incluir a AlphaFold aquí, y puede que con el tiempo no se vea bien
    AlphaFold es un logro impresionante, pero es difícil decir que “descifró el código del plegamiento de proteínas”; alrededor de un tercio de sus predicciones tienen tanta incertidumbre que son difíciles de usar, no dice nada sobre la dinámica y también tiene el problema típico del aprendizaje automático de fallar con estructuras raras
    Además, me sorprendió saber que muchas predicciones son erróneas porque ignora las restricciones topológicas https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10672856/
    Esta es una crítica constructiva a AlphaFold en sí; mi queja va dirigida al comité del Nobel
    Decir que “descifró el código del plegamiento de proteínas” no es cierto; es un enfoque de aprendizaje automático de alta precisión, pero conserva sus limitaciones: fallas de generalización y falta de comprensión probabilística de principios más profundos, como la topología en R^3
    Más importante aún, todavía es difícil afirmar que haya tenido un impacto especialmente grande en la investigación bioquímica, y sus resultados rara vez han sido auditados con rigor
    Puede que algún día se demuestre que merecía el premio, pero el comité debería haber esperado. Me preocupa que se hayan dejado llevar por la campaña de relaciones públicas de Google y, mirando de forma más amplia también el premio de ayer, por la promoción de las big tech

    • Creo que, al mirar atrás dentro de 5 años, esto parecerá un caso al estilo Kissinger/Obama en STEM
      Fue un premio otorgado demasiado apresuradamente, bajo la presión de ponerse al día con la moda
    • Creo que AlphaFold es para la predicción de estructuras algo parecido a lo que CRISPR fue para la edición genética
      CRISPR tampoco resolvió la edición genética, pero la hizo accesible y utilizable para una amplia comunidad de investigadores en bioquímica y biología
      Ambos tuvieron un impacto similar y transformaron mucho sus campos
    • Me pregunto si este problema también existe en AlphaFold2 o si solo estaba en el AlphaFold original

  • Que el premio de Física sea para inteligencia artificial y el de Química también sea para inteligencia artificial... ¿Sigue que ChatGPT gane el Nobel de Literatura?
    Bromas aparte, el premio de Química me parece mucho más razonable que el de Física

    • Creo que es perfectamente posible que ChatGPT gane el Nobel de Literatura. Tal vez no con la versión actual ni con la siguiente, pero algún día podría pasar
      Especialmente si fuera a través de un intermediario, como en la premisa de "The Wife", y ya existen precedentes como el creador anónimo Banksy

  • AlphaFold es una herramienta útil, pero desde la perspectiva de la fisicoquímica no resulta satisfactoria
    Aporta muy poca comprensión sobre el mecanismo de plegamiento, y su valor es muy limitado para diseñar nuevas proteínas con aplicaciones industriales o para predecir proteínas transmembrana y proteínas de microorganismos extremófilos
    Por lo tanto, cosas como la cinética de plegamiento de estados de transición e intermediarios siguen siendo difíciles de entender correctamente con estos modelos estadísticos, porque no incluyen explícitamente leyes físicas como las interacciones electrostáticas que rigen los sistemas proteicos, los efectos de solvatación y los cambios conformacionales impulsados por la entropía
    En particular, se ignoran los efectos ambientales. No modela el entorno de solvente original, en el que moléculas de agua, iones y temperatura influyen directamente en la estabilidad conformacional de la proteína
    Esto es crítico al diseñar nuevas proteínas con actividad catalítica estable en condiciones como alta salinidad o altas temperaturas
    En cuanto al Nobel, ya hace 20 años se entendía en este campo que no habría una sola persona o un pequeño grupo que, en un momento tipo Einstein, “resolviera el plegamiento de proteínas”. Es demasiado complejo
    Este premio es cuestionable y el marketing de las entidades involucradas ha sido bastante engañoso. Uno de los peores ejemplos está aquí: https://www.scientificamerican.com/article/one-of-the-bigges...
    Un artículo que explica con más cuidado por qué la afirmación de que el plegamiento de proteínas está resuelto en realidad no es correcta es "The power and pitfalls of AlphaFold2 for structure prediction beyond rigid globular proteins" (junio de 2024)
    https://www.nature.com/articles/s41589-024-01638-w

    • Es muy probable que el mecanismo de plegamiento sea casi imposible de entender para la mente humana

  • Parece que la ciencia quedó desplazada y entraron las predicciones de caja negra. Se siente como si hubiera vuelto la era de la corriente principal
    Realistas, nos vemos de nuevo dentro de 1500 años

    • No estoy seguro. Así como la criomicroscopía electrónica es una herramienta para determinar la forma de las moléculas, esto también es una herramienta para entender la forma molecular
      En mi opinión, no es el fin de la ciencia
    • En la ciencia hay cosas complejas que la mente humana jamás podrá entender, pero que una red neuronal grande sí puede manejar
    • Fue una suerte enorme que las leyes del movimiento planetario se revelaran de forma tan simple
      No hay razón para pensar que el plegamiento de proteínas también pueda reducirse a una explicación elegante sin un enorme modelo de caja negra
    • La ciencia no es más que una metodología para poner a prueba hipótesis
      Mientras los resultados se revisen empíricamente, no importa cómo se hayan obtenido

  • El premio de Física de ayer fue bastante raro, pero este no tiene ningún problema
    ¿Entonces ahora existe la posibilidad de que los autores de Transformer reciban algún día el Nobel de Literatura? Parece mucho más plausible que antes de lo de ayer