Descubren el gen que determina el pelaje naranja en los gatos

• La pista genética que explicaría el pelaje naranja y el patrón tricolor de los gatos llevaba más de 60 años sin resolverse, y dos equipos de investigación llegaron de forma independiente a la misma mutación
• El candidato clave es Arhgap36, ubicado en el cromosoma X; los melanocitos de gatos naranjas producían 13 veces más RNA de este gen que los de gatos no naranjas
• La mutación no está en la secuencia codificante de la proteína, sino en una deleción de una región cercana de DNA regulador; en 188 genomas felinos, todos los gatos naranjas, tricolores y carey tenían la misma deleción
• El equipo de Kyushu University también confirmó la misma deleción en 24 gatos ferales y domésticos de Japón y en 258 genomas de todo el mundo; además, las zonas de piel naranja de gatos tricolores tenían más RNA de Arhgap36
• Aunque ambos estudios aún son preprints previos a la revisión por pares, el aumento de Arhgap36 apunta a una nueva vía que, independientemente de MC1r, cambia a los melanocitos hacia la producción de pigmento rojo claro

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Genética del color del pelaje que llevaba más de 60 años sin resolverse

• Desde hace tiempo se sabe que la mayoría de los gatos naranjas son machos, y que casi todos los gatos tricolores (calico) y carey (tortoiseshell) son hembras
• El hecho de que, entre las crías de gatos negros y gatos naranjas, los individuos con varios colores sean casi siempre hembras era una pista de que la variante genética que produce pelaje naranja o negro estaba en el cromosoma X
• Los gatos machos suelen ser de un solo color porque heredan un único cromosoma X de uno de sus progenitores
  • Por ejemplo, si Garfield fuera un gato naranja macho, habría heredado su único cromosoma X de su madre, por lo que su madre podría ser naranja
• Las gatas heredan un cromosoma X de cada progenitor y, durante el desarrollo embrionario, cada célula pasa por una inactivación del X, en la que expresa solo uno de los dos cromosomas X
  • Según qué cromosoma X se inactive en cada zona de la piel, aparecen parches de pelaje negro y naranja
  • En las gatas tricolores se suma pelaje blanco por un mecanismo genético aparte que apaga la producción de pigmento en algunas células

El pelaje naranja no se explicaba con la vía conocida de MC1r

• En la mayoría de los mamíferos, incluidos los humanos, el pelo rojizo está asociado con variantes en la proteína de superficie celular MC1r
• MC1r participa en determinar si los melanocitos producen pigmento oscuro o pigmento rojo amarillento claro
  • Las mutaciones que reducen la actividad de MC1r hacen que los melanocitos permanezcan en un estado de producción de pigmento claro
• Sin embargo, el pelaje naranja de los gatos no encajaba solo con MC1r
  • En gatos y otras especies, el gen MC1r no está en el cromosoma X
  • La mayoría de los gatos naranjas no tienen mutaciones en MC1r

La deleción en Arhgap36 encontrada por el equipo de Stanford

• El equipo de Greg Barsh, de Stanford University, analizó muestras de piel de cuatro fetos naranjas y cuatro fetos no naranjas obtenidos en clínicas de esterilización
• El equipo midió la cantidad de RNA producido por los melanocitos y los genes correspondientes como indicador indirecto para observar la expresión génica en células individuales de la piel
• Los melanocitos de los gatos naranjas producían 13 veces más RNA del gen Arhgap36 que los de gatos no naranjas
  • Arhgap36 está en el cromosoma X, por lo que cumplía la condición de ubicación para ser candidato al gen del pelaje naranja
• No había mutaciones en el DNA codificante de la proteína Arhgap36 de los gatos naranjas
  • En cambio, faltaba una región cercana de DNA que podría regular cuánto Arhgap36 produce la célula
• Al examinar una base de datos de 188 genomas felinos, todos los gatos naranjas, tricolores y carey tenían la misma mutación por deleción
  • Los resultados se publicaron en este artículo, un preprint de bioRxiv

Confirmación independiente del equipo de Kyushu University

• El equipo de Hiroyuki Sasaki, de Kyushu University, también confirmó la misma deleción genética con experimentos similares
• La misma deleción apareció en 24 gatos ferales y domésticos de Japón y en 258 genomas felinos recopilados en todo el mundo
• En la piel de gatos tricolores, las zonas naranjas tenían más RNA de Arhgap36 que las zonas marrones o negras
• El equipo de Sasaki también registró que los genes Arhgap36 de ratones, gatos y humanos adquieren modificaciones químicas que silencian el gen en uno de los dos cromosomas X de las hembras
  • Esto sugiere que Arhgap36 es objeto de la inactivación del X
• Este estudio independiente también se publicó en este artículo, un preprint de bioRxiv

Nueva vía del color del pelaje y preguntas pendientes

• Tras descubrir que habían encontrado la misma mutación, los dos equipos decidieron publicar sus preprints al mismo tiempo
• Ambos estudios todavía son preprints no revisados por pares
• Ambos grupos confirmaron que aumentar la cantidad de Arhgap36 en los melanocitos activa una vía molecular que hace que las células produzcan pigmento rojo claro, independientemente de si MC1r está activo o no
• Antes no se sabía que Arhgap36 pudiera influir en la piel o en el color del pelaje
  • Arhgap36 participa en varios aspectos del desarrollo embrionario
  • Barsh considera que mutaciones grandes que afecten funciones en todo el cuerpo probablemente matarían al animal
  • Esta mutación por deleción parece afectar solo la función de Arhgap36 en los melanocitos, por lo que los gatos que la tienen son sanos
• Carolyn Brown, de University of British Columbia, considera que el patrón de inactivación de Arhgap36 en gatos tricolores y carey corresponde al de un gen del cromosoma X, pero que es inusual que la mutación por deleción aumente la actividad del gen en lugar de reducirla
• Leslie Lyons, de University of Missouri, señaló que este era un gen muy esperado y que el hallazgo de una nueva vía molecular para el color del pelaje fue inesperado
  • Lyons quiere saber cuándo y dónde apareció por primera vez esta mutación
  • Hay evidencia de que algunos gatos egipcios momificados eran naranjas

[GN⁺]

Comentarios de Hacker News

• Ja, esto es justo lo que estoy estudiando. MC1R es un receptor acoplado a proteína G (GPCR), y el gen/la enzima ARHGAP36 es una proteína activadora de GTPasa que convierte a las GTPasas de la familia Rho a su estado inactivo unido a GDP
  Es decir, hidroliza GTP, y el GTP (guanosín trifosfato) cumple la función de suministrar energía al receptor
  Si hay demasiado poco o demasiado GTP, cambia la sensibilidad del receptor MC1, y con eso también cambia el color del pelaje. Los humanos tenemos los mismos genes, así que podría aplicarse el mismo principio
  Estoy estudiando qué papel cumplen los GPCR en el estado de ánimo y en enfermedades crónicas como Long COVID y ME/CFS, y si hay demasiado poco GTP, se ven afectados los más de 850 receptores acoplados a proteína G. Esto incluye receptores de serotonina, dopamina y epinefrina
  La lista completa puede verse aquí: https://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ReceptorFamiliesFor...
  Yo tengo una discapacidad por exceso de GTP debido a una deficiencia de la enzima PNP, pero estoy mejorando desde este hallazgo sobre la energía de los receptores. Demasiado GTP también produce canas
  Y GLP1 también es un GPCR
  Leer este artículo hoy se siente casi como algo más que una coincidencia. Llegué a tener ideas suicidas pensando que mi idea estaba equivocada, pero ahora obtuve una pieza que puedo usar como base en la literatura: si el receptor de serotonina no tiene suficiente GTP, por mucha serotonina que haya, no se produce la activación celular vía cAMP
  Además, las zonas naranjas de los gatos tenían más ARN de Arghap36. Si hay más Arghap36, baja el GTP; si baja el GTP, disminuye la energía suministrada al receptor MC1R, y también baja la producción de pigmento negro/marrón

  • Con gusto me ofrecería como sujeto de estudio. Soy PwME de segunda generación, diagnosticado con ME/CFS en 2003, y mi hijo también fue diagnosticado como tercera generación. A mi esposa, no sé cómo, le apareció como si fuera transmisión horizontal
    Me diagnosticó la Dra. Nancy Klimas en 2009, y en 2010 me hicieron estudios extensos en Mayo. Si hay algo que pueda ayudar a la investigación, por favor avísame en serio. Dejaré mi contacto en el perfil

• Material algo relacionado: https://vgl.ucdavis.edu/species/cat
  El laboratorio de genética felina de UC Davis lleva años descifrando el código genético de los gatos

  • Fue divertido leer sobre la genética del color del pelaje de los gatos. Se siente como cuando uno piensa: “bueno, ya lo desciframos todo”, y entonces alguien aparece con una bola de pelo y dice: “¿y entonces qué es esto?”
  • ¿Cuál es la razón para hacer pruebas genéticas sobre patrones de pelaje? Uno pensaría que basta con mirar al gato
    Tengo una duda parecida con las pruebas de COVID/gripe. Mucha gente las considera parte del procedimiento de tratamiento, pero en realidad no lo son. Aunque, como uno puede ser transmisor asintomático, esas pruebas siguen siendo útiles

• No existe tal cosa como “un gen para un rasgo”. Que un gen muestre una correlación perfecta con un rasgo específico no significa que ese gen haga solo eso
  Ese gen puede hacer miles de cosas, y una de ellas resulta ser, por casualidad, el color del pelaje

  • El final del artículo ya trata esto:

    Antes, nadie sabía que Arhgap36 pudiera afectar la piel o el color del pelaje. Según Barsh, este gen participa en muchos aspectos del desarrollo embrionario, y una mutación grande que afecte su función en todo el cuerpo probablemente mataría al animal. Pero esta mutación por deleción parece afectar la función de Arhgap36 solo en los melanocitos, así que los gatos que tienen esa mutación no solo son sanos, sino también adorables

  • Un gen puede no hacer nada, puede hacer una sola cosa o puede hacer varias cosas. A veces solo afecta el color, pero muchas veces no es así
    Como esto ya se cubrió en el artículo, no tengo muy claro cuál es el propósito de este comentario
  • Entonces, ¿sería más bien que hay algún “algo” secundario separado encargado del color del pelaje, y que para determinar el color consulta ese gen? ¿Y otros “algos” secundarios, como los de la longitud del pelo, también podrían usar el mismo gen para decidir?
  • Correcto. Por ejemplo, en humanos, el pelo rojo se correlaciona con el miedo al dentista
    https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2740987/
  • Los papers de genética suelen resolver el problema de la causalidad poniendo al principio “correlación no implica causalidad”, y luego escriben el resto como si sí fuera causalidad
    Es un campo donde experimentar es difícil, así que no se los puede culpar demasiado, pero conviene no creer los resultados con demasiada fuerza

• Los humanos compartimos la mayoría de nuestros genes con otros mamíferos. ¿El gen del pelaje de los gatos es el mismo que el gen del vello corporal en humanos? ¿El gen naranja de los gatos tiene alguna similitud con el gen del pelo rojo en humanos?

  • No, los gatos son un poco distintos de otros mamíferos
    En la mayoría de los mamíferos, incluidos los humanos, el pelo rojo se debe a mutaciones en una proteína de la superficie celular llamada Mc1r. Esta proteína determina si los melanocitos producen pigmento oscuro en la piel o el pelo, o un pigmento rojo amarillento más claro. Cuando hay una mutación que reduce la actividad de Mc1r, los melanocitos siguen produciendo el pigmento claro
    Pero el gen que codifica Mc1r no explicaba el pelaje naranja de los gatos. En gatos y en otras especies, este gen no está en el cromosoma X, y la mayoría de los gatos naranjas tampoco tienen mutaciones en Mc1r. Greg Barsh, genetista de Stanford, lo llama “un misterio y un enigma genético”
  • Si lees el artículo, ahí se explica incluso cómo funcionan ambos mecanismos

• Es interesante que algo que se buscó durante 60 años finalmente haya sido respondido casi al mismo tiempo por dos equipos de investigación independientes

  • https://en.wikipedia.org/wiki/Multiple_discovery
  • Si se volvió lo bastante barato y práctico como para que una persona o un equipo pudiera hacerlo, es muy probable que dos o más equipos también pudieran hacerlo
  • Esto ocurrió porque los receptores acoplados a proteína G, a los que pertenece MC1R, se investigan activamente como objetivos para el desarrollo de nuevos fármacos
    https://www.nature.com/articles/s41392-024-01803-6
  • Es posible que los avances tecnológicos hayan acelerado la investigación