Científicos descubren cómo borrar la memoria de las células para reprogramarlas como células madre

• Un equipo de investigación australiano desarrolló la reprogramación TNT, que busca resolver un viejo desafío de la medicina regenerativa al devolver células somáticas humanas a un estado más parecido al de las células madre embrionarias
• El proceso convencional para generar células madre pluripotentes inducidas (iPS) deja memoria epigenética de la célula original y anomalías, lo que puede derivar en diferencias funcionales frente a las células madre embrionarias
• El método TNT imita el reinicio del epigenoma del desarrollo embrionario temprano e introduce una nueva etapa de reinicio en el momento en que surgen anomalías durante la reprogramación
• Las células TNT-iPS fueron más cercanas molecular y funcionalmente a las células madre embrionarias humanas que las células iPS convencionales, y se diferenciaron mejor en células como progenitores neuronales
• Aunque podría elevar el estándar de la terapia celular y la investigación biomédica, aún se requiere más investigación sobre el mecanismo molecular exacto de las anomalías epigenómicas de las iPS y su corrección

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El problema que aborda la reprogramación TNT

• En un artículo de Nature, un equipo de investigación australiano presentó un nuevo método de reprogramación que hace que las células humanas se parezcan más a las células madre embrionarias
• Desde mediados de la década de 2000 se sabe que las células somáticas adultas que no son células germinales también pueden reprogramarse artificialmente a un estado similar al de las células madre embrionarias
• Si células somáticas humanas, como las células de la piel, se convierten en células madre pluripotentes inducidas (iPS), es posible crear una cantidad prácticamente ilimitada de células similares a las células madre embrionarias para modelado de enfermedades, cribado de fármacos y terapias basadas en células
• Sin embargo, la reprogramación convencional puede dejar en las células iPS la memoria epigenética del estado somático original y otras anomalías epigenéticas
  • Estas diferencias generan brechas funcionales entre las células iPS y las células madre embrionarias que deberían imitar
  • Las diferencias también pueden trasladarse a células especializadas derivadas de las iPS, lo que puede limitar su rango de aplicaciones

Cómo funciona el método TNT y resultados del estudio

• La reprogramación transient-naive-treatment (TNT) imita el reinicio del epigenoma celular que ocurre durante etapas muy tempranas del desarrollo embrionario
• El equipo analizó cómo cambia el epigenoma somático a lo largo de todo el proceso de reprogramación e identificó el momento en que aparecen anomalías epigenéticas
  • Luego introdujo una nueva etapa de reinicio epigenómico, diseñada para evitar esas anomalías y borrar la memoria celular
• Las nuevas células TNT-iPS humanas creadas fueron más cercanas a las células madre embrionarias humanas que las células iPS obtenidas con métodos convencionales
  • Fueron más similares tanto en sus características moleculares como funcionales
  • Su diferenciación en varios tipos celulares, como progenitores neuronales, también se logró mejor que con las células iPS de métodos estándar
• El método TNT reduce problemas que aparecían en la generación convencional de células iPS, por lo que podría mitigar resultados que, si se dejan sin atender, podrían ser perjudiciales a largo plazo para la terapia celular
• El mecanismo molecular exacto por el que surgen y se corrigen las anomalías epigenómicas de las iPS aún no se conoce por completo, por lo que se necesita más investigación
• El artículo completo puede consultarse en Transient naive reprogramming corrects hiPS cells functionally and epigenetically

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Comentarios de Hacker News

• Es una investigación realmente interesante. El título es algo impreciso; en resumen, ya se conocía una forma de crear células madre pluripotentes inducidas (iPSC) a partir de células humanas no madre, pero estas no funcionaban tan bien como células madre como las células madre embrionarias (ESC).
  Lo clave de este artículo no es que proponga un nuevo método para crear células madre, sino que observó los factores epigenéticos que impiden que las iPSC se comporten como ESC, identificó diferencias y anomalías en ciertos patrones epigenéticos, y desarrolló una técnica para reiniciar esas anomalías y hacer que funcionen mejor.
  Para explicarlo un poco más: el ADN codifica proteínas y ARN, pero la razón por la que una célula de la piel y una neurona son distintas aunque todas las células tengan el mismo ADN es que existe una capa que regula qué genes se expresan, cuánto y de qué forma. Cuando ese estado regulatorio se mantiene a lo largo de generaciones celulares, se le llama epigenética.
  Mi conjetura personal es que esto es muy interesante para mejorar las iPSC de uso en investigación, pero no está claro qué impacto tendrá en usos médicos. Las iPSC son, en la práctica, bastante parecidas a células cancerosas que hay que manejar con muchísimo cuidado, por lo que ponerlas dentro del cuerpo humano resulta delicado, y este artículo tampoco propone un nuevo método para generar células madre. Aun así, si la reprogramación mejora, podría volverse más fácil de controlar y quizá más segura o funcional.

  • Las iPSC son útiles cuando se quiere experimentar con tipos de células difíciles de obtener. Por ejemplo, es difícil obtener muestras de células cerebrales perforando la cabeza de una persona, pero es mucho más fácil usar iPSC derivadas de células de piel o grasa.
    Claro que las iPSC no son las células reales que uno busca, sino un modelo celular, pero a menudo son mejores que las líneas celulares inmortalizadas o el tejido de cadáver.
  • Tomar algunas células grasas obtenidas por liposucción y transformarlas química y mecánicamente en un tubo de ensayo para convertirlas en iPSC parece casi un proceso de fábrica. Evoca la imagen de un laboratorio de éxtasis de garage de los 90, para luego reinyectarlas al cuerpo.
    No es algo que el cuerpo pueda hacer por sí solo, y también es uno de los enfoques usados en tratamientos contra el cáncer para aumentar la cantidad de células inmunitarias. Como dato adicional, la melatonina aumenta la liberación de células madre desde la médula ósea, así que parece importante dormir lo suficiente durante toda la vida.

• Imaginar que el proceso de desarrollo de una célula puede revertirse por completo es un salto bastante grande, pero quizá sea posible. La frase clave que hay que mirar en este estudio es: “El profesor Polo dijo que los mecanismos moleculares exactos detrás de las anomalías del epigenoma de las iPS y su corrección aún no se conocen por completo, y que se necesita más investigación para entenderlos”.
  La precisión programática involucrada en la reproducción humana o de los mamíferos es absurda. Una célula de un macho XY y una célula de una hembra XX se combinan para formar un cigoto viable, y esa sola célula contiene toda la información necesaria para desarrollarse en un canguro, una ballena, un humano o una rata topo desnuda.
  Muchas partes del proceso de desarrollo tienen que ver con desactivar selectivamente grandes regiones del genoma. Una neurona no necesita muchas de las cosas que necesita una célula cardíaca, por ejemplo. Este estudio afirma que esa desactivación selectiva puede revertirse, pero todavía no sabemos bien cómo ocurre a nivel de estructura molecular.
  En última instancia, esto apunta a que la estructura tridimensional del genoma es importante en varios niveles, pero todavía parece que no hay muchos buenos métodos para analizarla experimentalmente de forma adecuada.

• Parece que estamos bastante cerca de un gran avance en el campo de la longevidad. Con células madre también se vuelve posible hacer cosas como esta.
  “La magnitud de los cambios causados por un infarto es demasiado grande para que el corazón se repare por sí solo o evite daños adicionales. Pero la terapia con células madre diferenciadas hacia tejido cardíaco revirtió total o parcialmente dos tercios de los cambios inducidos por la enfermedad, y el 85% de todas las categorías de funciones celulares afectadas por la enfermedad respondieron positivamente al tratamiento”, dijo Andre Terzic, del Centro de Medicina Regenerativa de Mayo Clinic.
  https://newsnetwork.mayoclinic.org/discussion/mayo-clinic-re...

  • Llevamos al menos 15 años oyendo que estamos “cerca” de algún avance con células madre, pero cada vez termina sin funcionar bien o derivando en problemas como tumorigenicidad e inmunogenicidad, que pueden provocar cáncer.
    Hasta no verlo directamente, cuesta creerlo.
  • Tal vez lo que menos necesitamos ahora es que la gente viva más tiempo.

• ¿Qué significa?

  • Que se reduce muchísimo el trabajo necesario para obtener el resultado deseado. Podría conducir a cosas como reparación de tejidos no quirúrgica, reemplazo y rejuvenecimiento.

• Está en la parte superior de la página principal y no tiene comentarios, así que supongo que lo subieron personas no expertas como yo con la esperanza de que sea un avance significativo. Ojalá alguien pueda explicar su importancia real.

  • Desde el punto de vista de alguien no experto, las células madre son como arcilla. Son muy útiles.
    A medida que entendamos estos detalles, algún día esto podría llevar a reiniciar nuestros cuerpos para aumentar mucho la esperanza de vida, o a tener un mejor cuerpo incluso en la vejez.
    Este paso en particular no pasará de inmediato a un tratamiento médico, pero estamos desentrañando conocimiento fundamental que manejaremos más adelante, y aún no sabemos qué tan poderoso será. Creo que el envejecimiento humano, la longevidad y la biomedicina son el trabajo más importante.
  • Dejé un resumen aproximado y espero que ayude: https://news.ycombinator.com/item?id=37287128
  • Como suele ocurrir, el artículo en sí es mucho más cauteloso que el comunicado de prensa, pero esta frase de la conclusión muestra el beneficio potencial. Dice que podría hacer que el reinicio de células madre somáticas sea escalable y práctico, algo que había sido una barrera para llevarlo a tratamientos reales.
    “Our work shows that TNT reprogramming is a practical and scalable approach to overcome these intrinsic characteristics of hiPS cells, which is important for the clinical delivery of this technology.”
  • Si tienes células madre, en teoría puedes programarlas para que se diferencien en cualquier tipo de célula. Por eso podrían permitir regenerar tejidos, reparar daños, crear nuevos pulmones o hígados, etc.
  • Las células madre tienen pluripotencia, lo que significa que pueden tener más de un destino de desarrollo. A medida que avanzan, sus posibilidades se reducen hacia tipos celulares específicos.
    Las terapias antiguas con células madre tenían que pasar por un proceso amplio de selección para obtener células que se desarrollaran de acuerdo con el objetivo del tratamiento.
    Si se puede borrar un destino ya determinado, el proceso se reduce muchísimo y se pueden crear células madre prácticamente universales, o casi universales, cuyo destino sea determinado por los tejidos circundantes y las señales de difusión.

• Aunque por fin encontremos una forma de detener el envejecimiento, me da un poco de pena pensar que para entonces probablemente yo ya estaré en mis 90.

  • Por suerte, también se está investigando cómo revertirlo. Puede que sea más fácil reparar el daño periódicamente que impedir que aparezca desde el principio.