- La quimiotaxis de E. coli es el proceso por el cual una sola célula detecta cambios en la concentración de nutrientes y, mediante una breve memoria química y control del movimiento, encuentra una dirección más favorable
- Su estrategia de movimiento consiste en ajustar la proporción entre run, el nado hacia adelante, y tumble, el cambio aleatorio de dirección; CheY y CheY-p fosforilada transmiten las señales clave
- Cuando aumenta la concentración de atrayentes, disminuye el flujo de CheY-p, se reduce la inversión del motor flagelar y, como resultado, los run se alargan frente a los tumble, aumentando la probabilidad de moverse hacia el alimento
- La metilación de los receptores es un mecanismo de adaptación que ajusta la concentración actual como una nueva línea base, lo que permite a E. coli detectar pequeños cambios incluso en un rango de 5 órdenes de magnitud de concentración de atrayentes
- Los arreglos de receptores, los circuitos de fosforilación/desfosforilación, los motores flagelares, la difusión de proteínas y las diferencias en el número de moléculas entre individuos se combinan para que una sola célula funcione como una computadora física
E. coli elige su dirección con run y tumble
- E. coli detecta atrayentes mediante receptores que perciben sustancias químicas específicas y cambia su forma de moverse usando sus colas flagelares
- El movimiento puede simplificarse como una combinación de dos estados
- run: varios motores flagelares giran en la misma dirección, las colas se enrollan en un haz y la célula avanza
- tumble: uno o más motores giran en sentido contrario, el haz de colas se desarma y la célula rota en una dirección aleatoria
- En un entorno químico uniforme, realiza una caminata aleatoria que mezcla run y tumble
- Por lo general, un run dura alrededor de 1 segundo
- Un tumble dura unas 10 veces menos que un run
- La proporción entre run y tumble equilibra la exploración y el aprovechamiento
- Si los run son demasiado largos o frecuentes, puede pasarse de largo el alimento
- Si los run son demasiado cortos o escasos, resulta difícil encontrar alimento
CheY y CheY-p transmiten las decisiones de movimiento
- La molécula señalizadora central es CheY
- CheY se desplaza por el citoplasma y transporta información entre los complejos receptores y los motores flagelares
- Cuando se encuentra con el complejo receptor, se fosforila en cierta proporción y se convierte en CheY-p
- A diferencia de CheY, CheY-p se une fuertemente al motor flagelar
- Cuando suficiente CheY-p se pega al motor, se invierte el sentido de rotación del motor
- La inversión de la rotación conduce a un tumble
- Cuando aumenta la concentración de atrayentes, se debilita el flujo por el cual CheY se convierte en CheY-p
- Al disminuir CheY-p, también se reduce el CheY-p que se une al motor
- Disminuyen la inversión del motor y los tumble
- La célula hace run más largos y aumenta la probabilidad de moverse hacia el atrayente
- Este flujo de señales funciona como un amplificador químico
- Una célula bacteriana puede amplificar la señal más de 50 veces
- Un cambio del 2% en la ocupación de receptores puede traducirse en un cambio del 100% en la salida del motor flagelar
- Puede detectar incluso cambios de menos de 3 moléculas por volumen celular
La metilación convierte la concentración actual en una nueva línea base
- Si fuera un sistema simple que solo responde a aumentos de atrayente, podría saturarse fácilmente cuando la concentración sube mucho
- En realidad, E. coli responde con sensibilidad en un rango de 5 órdenes de magnitud de concentración de atrayentes
- La célula trata la concentración que acaba de alcanzar como un nuevo estado normal
- Desde ese estado, un pequeño aumento vuelve a disparar una respuesta sensible
- Esta adaptación está relacionada con la metilación de la estructura del receptor
- Cuando un atrayente se une al receptor, la estructura de soporte del receptor cambia de forma
- Se abren bolsillos en la estructura que permiten la unión de grupos metilo
- A medida que avanza la metilación, se atenúa la capacidad de señalización del receptor, de modo que se necesita más atrayente para provocar la misma respuesta
- Cada receptor tiene varios sitios de metilación, y cada receptor cuenta con varias estructuras de soporte, lo que permite ajustar ampliamente el nivel de atenuación
- El nivel de metilación de los receptores funciona como una memoria química simple
- E. coli almacena en su estado interno de modificaciones químicas si la concentración de atrayentes a su alrededor aumentó o disminuyó durante los últimos segundos
- Esta información se usa para decidir si la dirección actual de nado es favorable o desfavorable
La fosforilación y la desfosforilación forman un circuito de control rápido
- El circuito de quimiotaxis es un sistema dinámico que modifica y revierte continuamente proteínas
- CheA fosforila CheY y la convierte en CheY-p
- CheZ desfosforila CheY-p y la devuelve a CheY
- CheR metila los receptores
- CheB elimina grupos metilo de los receptores
- Desde fuera, estos circuitos pueden parecer ciclos que desperdician energía, pero para la célula son mecanismos ajustables con rapidez
- Como los flujos de fosforilación y desfosforilación se mantienen en marcha, bajar o subir una de las reacciones cambia rápidamente la concentración de la proteína activa
- Permiten ajustar la velocidad de respuesta más rápido que fabricando nuevas proteínas mediante largas rutas de producción
- La regulación por fosforilación/desfosforilación es muy común en toda la vida
- Aproximadamente el 30–50% de las proteínas humanas contienen grupos fosfato unidos covalentemente
- Una célula típica de mamífero usa cientos de tipos de proteínas quinasas en un momento determinado
- En la quimiotaxis, la velocidad de este ciclo determina qué tan rápido responde la célula a cambios en el nivel de atrayentes
- Cuando se agrega un atrayente, disminuye el flujo que convierte CheY en CheY-p
- La desfosforilación continúa, por lo que aumenta CheY
- Cuando aumenta CheY, disminuyen los tumble y aumentan los run
Los receptores transmiten señales externas al interior mediante cambios de forma
- En la membrana celular de E. coli están insertadas proteínas receptoras especializadas para distintos atrayentes
- Por ejemplo, un receptor que detecta ácido aspártico tiene una hendidura donde encaja bien la molécula de ácido aspártico
- E. coli tiene 5 o 6 proteínas sensoriales de este tipo, específicas para atrayentes
- Los receptores conectan la zona sensorial externa de la membrana con las proteínas señalizadoras CheW y CheA del interior celular
- La longitud total del receptor es de unos 350 Ångström, es decir, 35 nanómetros
- Estas estructuras se estudian con métodos como difracción de rayos X y microscopía crioelectrónica
- Simplificando, el complejo receptor funciona como un gran pistón
- El ácido aspártico se une a la zona sensorial externa
- La estructura columnar del receptor cambia sutilmente de forma
- La quinasa CheA, que debería fosforilar CheY, queda fijada en estado inactivo
- Los complejos receptores forman grandes arreglos cerca de la parte frontal del cuerpo de E. coli y, en corte transversal, se ven como un patrón hexagonal
- El olfato humano funciona con un principio similar
- Las moléculas de olor se unen a proteínas receptoras específicas dentro de la nariz
- Los humanos tienen cientos de proteínas receptoras de olor
- Los perros tienen más de 1,000 genes de receptores olfativos
La señalización dentro de la célula depende de difusión y colisiones rápidas
- En lugar de ser guiada hacia el motor por una ruta específica, CheY-p difunde por el citoplasma y se une cuando se acerca lo suficiente
- El interior celular es muy denso, pero las moléculas se mueven rápido
- En una célula bacteriana típica, una enzima en un extremo y una molécula de azúcar en el extremo opuesto pueden chocar, en promedio, al menos una vez en alrededor de 1 segundo
- Cualquier molécula dentro de la célula puede encontrarse con casi cualquier otra en unos pocos segundos
- En este entorno, los cambios de forma de las proteínas y la afinidad de unión son muy importantes
- Las moléculas dentro de la célula se acercan constantemente unas a otras y prueban la posibilidad de unirse
- La diferencia entre CheY-p y CheY cambia mucho la probabilidad de unión a las proteínas del motor
- Cuando E. coli responde a un atrayente, el paso que limita la velocidad es el tiempo que tarda CheY-p en difundir desde la zona cercana al receptor hasta el motor
- Ese tiempo es de alrededor de 0.1 segundos
- También existen experimentos que rastrearon el movimiento dentro de E. coli viva usando CheY marcada con fluorescencia
El motor flagelar cambia su dirección de rotación por la unión de CheY-p
- El motor flagelar es una sofisticada nanomáquina molecular
- Su eficiencia energética se acerca al 100%
- Gira unas 1,500 veces por segundo
- Como todas las nanomáquinas moleculares, se autoensambla
- En la base del motor están las proteínas FliG, FliM y FliN
- Cuando CheY-p llega, se une a estas proteínas
- Una sola CheY-p no basta para cambiar la dirección del motor
- Deben unirse varias CheY-p para que cambie de sentido antihorario a sentido horario y ocurra un tumble
- El motor no tiene simplemente un estado binario, sino varios estados de rotación
- Hay estados que van desde la rotación rápida en sentido antihorario hasta etapas de menor velocidad
- Puede pasar por un estado detenido y luego a varios estados de velocidad en sentido horario
- El mecanismo propuesto para el cambio de dirección se basa en cambios de forma de FliM y FliGc
- CheY-p se une a FliM
- FliM se inclina y el FliGc conectado rota 90 grados
- FliGc induce el impulso en sentido opuesto en el punto de contacto entre la parte rotatoria y la parte fija
- Aunque CheY-p se una, CheZ puede retirarla, por lo que el efecto se revierte continuamente
- Si no hay señales adicionales, la célula vuelve rápidamente a su estado base
La inversión de un solo motor también puede producir un tumble
- En estado de run, varios flagelos se mueven en la misma dirección y forman un solo haz
- El haz de flagelos no es un simple propulsor, sino más bien una estructura en la que colas helicoidales giran y generan empuje dentro de un fluido viscoso
- Cuando filamentos flagelares separados giran cerca con la misma fase, pueden enrollarse entre sí y formar un haz
- Un estudio construyó un modelo macroscópico de flagelos enrollando tubos Tygon huecos en un mandril y rellenándolos con epoxi
- Con motores paso a paso, impulsaron la rotación en sentido antihorario para experimentar el agrupamiento de flagelos
- El campo de flujo producido por cada hélice inclinaba las otras hélices, generando el enrollamiento mutuo que formaba el haz
- Si un solo motor gira en sentido contrario, el haz de flagelos se desarma y toda la célula entra en estado de tumble
Incluso células con los mismos genes se mueven de forma distinta
- Una población de E. coli no es una masa homogénea con comportamientos completamente idénticos
- Un artículo de Nature de 1976 trató la individualidad no genética en la quimiotaxis de Salmonella y Enterobacter
- Incluso dentro de una misma cepa aparecen diferencias de respuesta en ambientes con o sin attractant
- En aquel momento no se conocía el mecanismo exacto de regulación, pero se planteó que diferencias en el número de factores que regulan el tumble podían producir diferencias de comportamiento
- El mecanismo descubierto después encaja con esa idea
- La proteína CheR, que regula la metilación de receptores, existe en la célula en solo unas 100 copias
- Junto con CheB, regula las velocidades de adaptación y antiadaptación
- Aunque la célula completa tiene unas 10 millones de proteínas, CheR es tan escasa que una diferencia de apenas unas copias puede afectar mucho el comportamiento
- Experimentos recientes cuantificaron con microscopía de fluorescencia la individualidad de células de E. coli
- Esta individualidad surge no solo de diferencias en la expresión génica, sino también de la dinámica de la red de señalización
Los experimentos que revelaron el mecanismo de la quimiotaxis
- Todavía no existe una tecnología capaz de observar directamente, de una sola vez, toda la actividad dentro de una célula viva
- Las imágenes del citoplasma lleno de proteínas son composiciones artísticas basadas en investigaciones rigurosas
- No son videos directos de todo el proceso en una sola escena
- Un enfoque experimental clave es el método genético
- Se perturban genes uno por uno y se observa el comportamiento de E. coli mutante
- Nombres como CheY, CheZ y CheW surgieron de que, al eliminar esos genes, se producían defectos de quimiotaxis
- También se usan experimentos de proteínas in vitro
- Se pueden mezclar CheA, CheY, grupos fosfato y reactivos, y observar si ocurre fosforilación y en qué cantidad
- Un artículo de Cell de 1990 usó fosfato radiactivo como trazador
- También se pueden usar proteínas fluorescentes o anticuerpos para observar la ubicación y la dinámica de las proteínas
- La biología estructural se usa para revelar los mecanismos físicos de los sitios de unión
- Cristalografía de rayos X
- Imágenes por resonancia magnética nuclear
- Microscopía crioelectrónica
- Microscopía óptica de superresolución
- Simulaciones de dinámica molecular a nivel atómico
- En 1972, Howard Berg y Douglas Brown observaron los run y tumble bacterianos con un microscopio de seguimiento tridimensional diseñado por ellos mismos
- En aquel artículo usaron el término “twiddle” en lugar de tumble
- La física de la propulsión flagelar también se estudia fijando los flagelos a un portaobjetos de microscopio
- En ese estado fijo, como la cola hace girar el cuerpo, se puede medir la velocidad de rotación del cuerpo celular
- Que el motor flagelar se mueve por fuerza protón-motriz se supo por un artículo de 1977 que midió cambios de run y twiddle según la presencia o ausencia de potencial eléctrico
- Al observar la intensidad de rotación en varias condiciones, se encontró que la rotación está fuertemente acoplada al flujo de protones
- Para una rotación completa se usan alrededor de 500 protones
Los modelos computacionales convierten las hipótesis en formas verificables
- La quimiotaxis de E. coli es uno de los primeros grandes ejemplos de biología “in silico”
- Los modelos computacionales obligan a ordenar explícitamente las hipótesis
- Para construir un modelo hay que describir de forma concreta cada componente y cada interacción
- Si el modelo funciona, se pueden probar modificaciones de las hipótesis
- El modelo de Dennis Bray produjo los fenotipos correctos para más de 60 mutantes en los que se eliminaban o sobreexpresaban componentes de la vía de quimiotaxis
- El proceso de ajustar un modelo también puede generar nuevas direcciones experimentales
- Para ajustar la respuesta a estímulos breves, fue necesario aumentar la actividad de las enzimas adaptativas CheR y CheB al menos un orden de magnitud por encima de los valores reportados en la literatura previa
- La investigación de la quimiotaxis también tiene posibles aplicaciones prácticas
- Entender las rutas de señalización de la quimiotaxis bacteriana podría llevar a estudios de antibióticos que las perturben
- También existe la posibilidad de crear “detectores inteligentes” que usen rutas de quimiotaxis para encontrar células cancerosas o desechos ambientales
- En términos más amplios, las vías regulatorias bacterianas de dos componentes controlan funciones diversas como división celular, patogenicidad, resistencia a antibióticos, fijación y uso de metabolitos, respuesta al estrés ambiental, formación de esporas y taxis
1 comentarios
Comentarios de Hacker News
Si lees "Hidden Order" de John Holland no como un libro sino como una forma de construir un sistema adaptativo complejo, la idea central se reduce a unas cuantas cosas: un entorno, múltiples agentes, un bus de mensajes de lectura/escritura con el que los agentes puedan interactuar, y las reglas y sensores de cada agente
Si juntas eso, obtienes pensamiento o inteligencia. Incluso se podría preguntar si el protocolo de enrutamiento RIP también es un sistema adaptativo complejo
Parte del problema está en la forma de pensar. Creo que soy una sola persona y no un sistema adaptativo complejo, pero en realidad estoy compuesto por agentes, hay un bus de mensajes, y esos agentes detectan, actúan e interactúan
Preguntas como cuál es la diferencia entre un hormiguero y una colonia de hormigas, o si lo inteligente es la hormiga o la colonia, podrían ser un problema al estilo Sapir-Whorf donde el lenguaje limita el pensamiento
Digo “parte” porque hay una enorme cantidad de pensamientos y acciones que realiza el sistema adaptativo con los que no se identifica como sí mismo
Mientras más vivas en una ciudad y menos te muevas, más ocurre eso; si vas a lugares y culturas muy lejanas sin asumir que tu cultura es la mejor, empiezan a activarse muchas más cosas en el cerebro
Este comentario de Reddit lo resume mejor que el artículo: https://www.reddit.com/r/MachineLearning/comments/dco3t1/com...
La conciencia parece ocurrir en una escala específica y parece covariar con patrones y actividad macroscópicos que emergen de grupos de neuronas, más que con la actividad estocástica ruidosa de células individuales. No somos conscientes de cómo procesamos el reconocimiento de rostros, el reconocimiento del habla o el control motor fino, y solo somos conscientes en una escala mucho más alta, pero tampoco diríamos que hay conciencia en una escala demasiado macroscópica como la de Estados Unidos
Los sistemas adaptativos complejos pueden superponerse. La familia humana, la comunidad, la sociedad y el gobierno forman todos un gestalt mayor, y el propio ser humano también es un sistema adaptativo complejo incluido dentro de él
Si te gustan estos temas, recomiendo muchísimo “The Song of the Cell” de Siddhartha Mukherjee. Fue uno de los mejores libros para hacer accesible el tema de la biología
https://www.amazon.com/Song-Cell-Exploration-Medicine-Human/...
Estoy totalmente de acuerdo en que la biología de secundaria estaba demasiado enfocada en memorizar nombres de cosas. Es posible arruinar una materia tan vasta cuando el libro de texto la presenta como una lista interminable de conocimientos
Si se hubieran enfocado en uno o dos ejemplos interesantes, incluso en primaria se podría haber enseñado una biología bastante sofisticada, y creo que mucha más gente habría terminado inspirada en lugar de aburrida
Hay un pasaje donde cuenta que descubrió un fenómeno extraño: aunque hiciera prácticamente el mismo tema y casi la misma pregunta, los estudiantes a veces respondían de inmediato y otras veces no podían responder en absoluto
Él dice: “El propósito principal de mis conferencias era mostrar que en Brasil no se estaba enseñando ciencia en absoluto”
https://v.cx/2010/04/feynman-brazil-education
Por ejemplo, el dogma central de la biología es la idea de transmisión de información según la cual el DNA se transcribe a RNA y el RNA se traduce a proteína. Se puede recorrer paso a paso la estructura y función del DNA, los distintos subtipos de RNA, las proteínas de traducción, Slicer y Dicer, los codones de tres letras y los aminoácidos, el paso del mRNA fuera del núcleo, etc.
Pero gran parte de ese dogma central que acabo de describir ya es difícil de considerar literalmente cierto. Casi toda la microbiología moderna trata de las “excepciones” al dogma central, y hemos llegado a un punto en el que es difícil hablar de una diferencia sustancial entre el RNA y las proteínas. Cada semana salen nuevos artículos sobre híbridos RNA-proteína que son importantes para entender partes comunes de la célula, así que el dogma central se parece menos a una mentira que a una ficción útil
Es algo parecido a decir que los “for loops” son como funciona internet. Claro que hay
for loopsen internet, son importantes y hay que aprenderlos, pero no puedes enseñar internet con uno o dos ejemplos interesantes defor loopsEntender la biología es difícil, y es el resultado de más de 4 mil millones de años de vida o muerte. No se puede resumir en unos cuantos ejemplos; incluso una comprensión de nivel de último año de preparatoria requiere un curso de un año, y aun así solo es un punto de partida mínimo para entrar en un campo enorme. Hay que aprender nombres y hechos, y hacer el arduo trabajo de conectar una cantidad inmensa de información. No hace falta una educación tipo entretenimiento: hace falta esfuerzo
Esta complejidad e inteligencia unicelular ha sido desde hace mucho uno de mis temas recurrentes en los debates sobre AGI. Mucho antes del boom actual de los LLM, la gente ya contaba neuronas del cerebro y hacía afirmaciones audaces del tipo “en unos años habrá máquinas con la capacidad de cómputo del cerebro”
Pero cada neurona del cerebro es desconcertantemente compleja, y todavía no entendemos bien cómo esa complejidad se manifiesta como pensamiento e inteligencia. Si piensas en la física y en las interacciones con los objetos, cada célula del cerebro es más compleja que los LLM que usamos hoy. Claro, eso no significa que cada célula pueda producir una salida como la de un LLM, sino que la complejidad del comportamiento con el que contribuye al sistema completo es así de grande
Muestra, a partir de resultados experimentales y teóricos de la biofísica celular, que neuronas individuales pueden multiplicar, integrar y retrasar entradas sinápticas, y que la información puede codificarse en el voltaje de la membrana, en la concentración intracelular de calcio y en el tiempo de spikes individuales
https://www.amazon.com/Biophysics-Computation-Information-Co...
Por ejemplo, en una red neuronal convolucional, el total de pesos de un kernel es número de canales de entrada × tamaño del kernel × número de filtros, así que con un kernel de 3×3, 3 canales y 128 filtros, eso equivale a solo 3,456 parámetros. Pero como el mismo filtro se desplaza por todo el mapa de características de entrada 2D, si usas stride 2 en ambas direcciones sobre una imagen HD de 1280×720, se aplica 230,400 veces y el número efectivo de activaciones de parámetros llega a 796,262,400
Desde hace tiempo se sabe que las redes neuronales convolucionales están inspiradas en parte en la corteza visual humana [0]. En una corteza visual humana que tiene que funcionar rápido, compartir parámetros de un único kernel no sería posible, y es muy probable que los pesos tengan que estar replicados en paralelo dentro del cerebro hasta cierto punto. En ese sentido, las redes neuronales artificiales tienen ventaja
Las neuronas del cerebro humano probablemente deben tener cierta redundancia debido a la reparación celular continua y, a diferencia de la actualización directa de la memoria de una computadora, parecería que solo se actualizan mediante aprendizaje hebbiano. Además, una gran parte del cerebro humano está dedicada a razones ambientales y no lógicas como movimiento, tacto, miedo, celos y deseo, y una red neuronal artificial no necesita tener de la misma manera partes como la respuesta de lucha o huida de la amígdala
[0] https://msail.github.io/post/cnn_human_visual/
Conocí la idea de que incluso una sola célula puede mostrar “aprendizaje” y “cultura” a través del excelente libro de John Bonner “The Evolution of Culture in Animals”
En lugar de trazar una ruptura entre los animales o separar categóricamente a los humanos, Bonner plantea una visión en la que tanto la cultura como el aprendizaje forman un continuo. Claro que hay diferencias
https://press.princeton.edu/books/paperback/9780691023731/th...
Este artículo, por así decirlo, se mete mucho más hondo en esa madriguera
Si te interesa este tema, también existe el libro Information Processing in Single Neurons, que trata la complejidad de una sola neurona del cerebro
https://www.amazon.com/Biophysics-Computation-Information-Co...
Hay una revisión completa de 2013, disponible públicamente, que contiene toda la matemática necesaria para construir un modelo de este proceso: Quantitative modeling of bacterial chemotaxis: Signal amplification and accurate adaptation, Yuhai Tu
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3737589/
La idea central es que la cooperatividad de los receptores y la adaptación precisa pueden explicarse cuantitativamente con modelos matemáticos simples, y que un “modelo estándar” que incluye tanto la amplificación de señal como la adaptación predice cuantitativamente la respuesta de E. coli ante estímulos arbitrarios que cambian con el tiempo
Las rampas exponenciales generan cambios de actividad dependientes de la tasa de la rampa mediante la función de tasa de metilación F(a), y la respuesta a señales oscilatorias muestra que E. coli calcula la derivada temporal en la región de baja frecuencia. Además, E. coli recuerda el logaritmo de la concentración del ligando, y en la quimiotaxis de E. coli se cumple la ley de Weber-Fechner
También se aborda como mecanismo de amplificación de señal la transición de fase cooperativa de los complejos receptores, usando modelos como la interacción espín-espín ferromagnética de Ising en física
En la parte donde se menciona que todavía no existe tecnología para observar toda la actividad dentro de una célula viva, me pregunto qué tan cerca estamos de crear un mapa de todos los átomos dentro de la célula
En 1 ml de agua hay 1E23 átomos, y como E. coli mide aproximadamente 500nm × 500nm × 1µm, en toda la célula solo habría unos 2E10 átomos
¿Sería posible congelar la célula completa y luego ir desprendiendo los átomos uno por uno con un haz de electrones para identificarlos por su masa?
Eso sí, es ridículamente caro, y en la práctica lo que normalmente puede identificarse es el nivel de proteínas completas. Aun así, el hecho de poder verlo dentro de su contexto es enorme
También está el problema de qué resolución sería significativa y qué rama de qué proceso querrías seguir
La forma de girar aleatoriamente y luego avanzar en línea recta recuerda un poco a la lógica de una Roomba de primera generación
La sección del final, How did we figure all this stuff out?, es realmente asombrosa
Aquí también se ve claramente la invariancia de escala en la naturaleza. Las células son “pequeñas” comparadas con la escala humana, pero son tan complejas como cualquier máquina que exista en esa escala. En la naturaleza no existe lo absolutamente pequeño ni lo absolutamente grande
Los experimentos in silico pueden estar subestimados por quienes están fuera del campo. Es evidente cómo el aumento de la capacidad de cómputo ha cambiado este campo y seguirá cambiándolo. Pasar de pinchar moléculas al azar o cultivar cosas peligrosas en una caja de Petri a simulaciones computacionales rápidas basadas en ADN es un gran salto en velocidad de aprendizaje
La escala también tiene límites físicos. Hay un límite para el peso que pueden soportar los huesos, y los procesos químicos también están sujetos a restricciones, como por ejemplo la tasa máxima de disipación de energía