Una vacuna de ARNm contra el cáncer activa la respuesta inmune al glioblastoma en 48 horas
(insideprecisionmedicine.com)- Investigadores de University of Florida confirmaron resultados iniciales en el primer ensayo en humanos con 4 pacientes adultos con glioblastoma: una vacuna personalizada de ARNm contra el cáncer activó rápidamente el sistema inmunitario
- La vacuna se administra por vía intravenosa tras extraer y amplificar ARN del tumor extirpado del propio paciente y encapsularlo en agregados de partículas lipídicas multicapa; el vehículo actúa tanto como vacuna como inmunomodulador
- En estudios preclínicos en ratones, en 10 perros de compañía con tumores cerebrales espontáneos y en pacientes humanos se observaron respuestas inmunes similares, y el microambiente tumoral pasó de un estado “cold” a uno “hot” en 24 a 48 horas
- Aún es pronto para evaluar la eficacia clínica, pero en el estudio con perros de compañía la mediana de supervivencia fue de 139 días, más que los 30 a 60 días habituales en perros con esa enfermedad
- El siguiente paso es un ensayo Phase I ampliado con hasta 24 pacientes adultos y pediátricos con cáncer cerebral; tras identificar una dosis segura y óptima, alrededor de 25 pacientes pediátricos participarán en Phase II
Primera aplicación en humanos de una vacuna personalizada de ARNm
- Investigadores de University of Florida publicaron los resultados del primer ensayo en humanos en el que aplicaron una vacuna de ARNm contra el cáncer a 4 pacientes adultos con glioblastoma
- Los resultados se publicaron en Cell y muestran un patrón similar a las respuestas inmunes observadas en estudios preclínicos en ratones y en un estudio con 10 perros de compañía con tumores cerebrales espontáneos
- Los investigadores buscan avanzar con esta vacuna hacia un ensayo Phase I ampliado que incluya a pacientes adultos y pediátricos con cáncer cerebral
Fabricación y método de administración de la vacuna
- La estrategia consiste en crear una vacuna personalizada a partir del ARN de las células tumorales del propio paciente
- Tras extraer ARN del tumor removido quirúrgicamente y amplificar el ARNm, se lo coloca en un empaquetado de nanopartículas lipídicas biocompatibles
- El objetivo de este empaquetado es que, al reinyectarse en el torrente sanguíneo, el material derivado del tumor sea reconocido como si fuera un virus peligroso e induzca una respuesta inmune
- El vehículo usa engineered complex lipid particle para formar multi-lamellar lipid particle aggregates(LPA)
- Los LPA funcionan tanto como vacuna como inmunomodulador
- La estructura no consiste en una partícula única, sino en la inyección de clústeres de partículas envueltas unas dentro de otras, como una cebolla
- Los investigadores consideran que estos clústeres generan una señal de alerta más fuerte para el sistema inmunitario que las partículas individuales
El microambiente tumoral cambió en 24 a 48 horas
- La vacuna administrada por vía intravenosa indujo una rápida respuesta del sistema inmunitario y desencadenó una reacción de rechazo contra el tumor
- En menos de 48 horas se observó que el tumor pasaba de un estado “cold” a uno “hot”
- El estado “cold” se refiere a una condición con pocas células inmunes y una respuesta inmune inhibida
- El estado “hot” indica una respuesta inmune activa
- RNA-LPA indujo en pacientes con glioblastoma una rápida liberación de citocinas/quimiocinas, activación y migración inmune, pseudoprogression confirmada por tejido y respuestas inmunes específicas contra glioma
- Los investigadores consideran que RNA-LPA reprograma el microambiente tumoral(TME) en menos de 24 horas, permitiendo que las células T activadas ejerzan funciones efectoras
Investigación traslacional de ratones a perros de compañía y humanos
- Estos resultados son producto de 7 años de investigación traslacional, que comenzó en modelos de ratón y avanzó hacia estudios en perros de compañía y ensayos en humanos
- El estudio en perros de compañía incluyó a 10 perros con cáncer cerebral terminal espontáneo y sin otras opciones terapéuticas
- Sus tutores aprobaron el nuevo tratamiento con la vacuna
- Los perros son una especie en la que los tumores cerebrales espontáneos aparecen con cierta frecuencia, por lo que se usan como modelo natural de glioma maligno
- El glioma en perros generalmente se considera una enfermedad terminal
- En el estudio con perros de compañía, RNA-LPA convirtió el TME a un estado “hot” a los pocos días de una sola infusión y prolongó la supervivencia
- La mediana de supervivencia de los pacientes caninos fue de 139 días, comparada con la mediana habitual de 30 a 60 días en perros con esa enfermedad
Respuesta inmune inicial confirmada en ensayos humanos
- Tras el estudio en perros de compañía, los investigadores pasaron a un pequeño ensayo aprobado por la FDA y estudiaron a 4 pacientes con primary MGMT unmethylated glioblastoma
- El estudio se centró en confirmar la seguridad y la viabilidad antes de ampliarlo a un ensayo más grande
- En el primer estudio en humanos de escalamiento acelerado de dosis, en n=3 pacientes RNA-LPA indujo una rápida liberación de citocinas/quimiocinas, activación y migración inmune, y expansión de la inmunidad de células T
- En el primer participante del Phase I ampliado, después de la cuarta vacuna se observó una respuesta inmune significativa, junto con pseudoprogression confirmada por tejido
- Estos resultados respaldan que RNA-LPA puede actuar como inmunomodulador tanto en la periferia como dentro del tumor, y también inducir inmunidad antígeno-específica contra antígenos asociados a glioma
Contexto de la enfermedad y tratamiento actual
- El glioblastoma es el tipo de tumor cerebral más agresivo y letal, con una mediana de supervivencia de alrededor de 15 meses
- El tratamiento estándar actual consiste en una combinación de cirugía, radiación y algunas quimioterapias
- Aunque las vacunas y terapias de ARNm ganaron atención tras la pandemia de COVID, este enfoque destaca porque su método de entrega de ARNm es nuevo y distintivo
- Una observación clave es que en ratones, perros de compañía con cáncer espontáneo y pacientes humanos con cáncer cerebral aparecieron respuestas similares y robustas
Limitaciones pendientes y próximos ensayos
- Todavía es demasiado pronto para evaluar la eficacia clínica de la vacuna
- Aún no se han definido las condiciones para aprovechar el sistema inmunitario mientras se reducen posibles efectos secundarios
- Debe decidirse si RNA-LPA se administrará como terapia neoadyuvante antes de la cirugía o como terapia adyuvante después de la cirugía
- Debe definirse si el intervalo entre booster infusion será semanal, quincenal o mensual
- Tampoco están confirmados el número total de vacunas ni la combinación con tratamientos estándar como la quimiorradiación
- El siguiente paso es un ensayo Phase I ampliado para validar los resultados iniciales
- Incluirá hasta 24 pacientes adultos y pediátricos
- Una vez que se identifique una dosis segura y óptima, alrededor de 25 pacientes pediátricos participarán en Phase II
- En el nuevo ensayo, el plan es colaborar con Pediatric Neuro-Oncology Consortium para enviar la inmunoterapia a hospitales infantiles de todo el país
- UF recibirá el tumor de cada paciente y fabricará una vacuna personalizada
- La vacuna fabricada se enviará de vuelta al equipo médico del paciente
Posibilidad como plataforma
- Este enfoque reprograma la inmunidad innata mientras induce al mismo tiempo una respuesta de inmunidad adaptativa
- Superar la inmunosupresión inducida por el tumor y la tolerancia sistémica se considera una condición para el éxito a largo plazo de terapias de inmunidad adaptativa en muchos tumores inmunológicamente “cold”
- Sayour espera que esta tecnología pueda funcionar en sinergia con otras inmunoterapias y dar lugar a enfoques de inmunoterapia combinada
1 comentarios
Comentarios de Hacker News
Richard Scolyer es al parecer el primer paciente en recibir una vacuna contra el glioblastoma y sigue con vida 10 meses después
No está claro si está basada en mRNA, pero el enfoque consiste en operar para extraer el tumor después de la vacunación y luego administrar vacunas adicionales para prevenir la recurrencia; ya van 8 de las 10 dosis planificadas y todavía no ha reaparecido
https://www.facebook.com/ProfRScolyer
https://en.wikipedia.org/wiki/Richard_Scolyer#Cancer_diagnos...
No soy médico, pero entiendo que el GBM es prácticamente una sentencia de muerte, así que cualquier avance ahí sería enorme
Parece más un tratamiento que una vacuna preventiva
Supongo que la intención es complementar el proceso terapéutico
El mRNA y las vacunas personalizadas contra el cáncer están mostrando mucho potencial en varios tipos de cáncer: https://jakeseliger.com/2024/04/12/moderna-mrna-4157-v90-new...
El GBM es un cáncer particularmente brutal, y otro de los pocos candidatos de tratamiento clínico que conozco es DCVax: https://www.uclahealth.org/news/article/fda-approval-brain-c...
En enfermedades prácticamente mortales como el GBM, el lento proceso de aprobación de la FDA es un gran obstáculo
No se puede simplemente saltar toda la verificación de seguridad
En NCPDP, donde farmacias y aseguradoras intercambian transacciones de pago, en los próximos años llegará un nuevo estándar llamado F6; a diferencia del estándar actual, uno de los grandes cambios es que permitirá procesar en una sola transacción medicamentos de más de 1 millón de dólares
https://www.cms.gov/files/document/fact-sheet-11-2022.pdf
Parece funcionar
Siempre he tenido la intuición de que la verdadera forma de controlar el cáncer no será con un solo enfoque, porque muta demasiado
Me parece interesante la explicación de que inyectar “masas de partículas envueltas unas sobre otras como una cebolla” activa el sistema inmunitario mucho más que una sola partícula
En pruebas con perros, dijeron que la vacuna reprogramó en pocos días el microambiente tumoral (TME) para que las células inmunitarias activadas pudieran combatir el tumor
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00398-2
Cuando llegó el COVID, uno de los pocos efectos positivos inusuales fue que mucha gente se volcó a la investigación interdisciplinaria
Las vacunas de mRNA llevaban mucho tiempo desarrollándose desde antes del COVID, pero me pregunto si sin el COVID esta investigación terapéutica habría tardado mucho más
También me pregunto qué otros efectos colaterales trajo la investigación sobre COVID
Me pareció interesante porque muestra lo importante que fue la investigación previa a la pandemia para preparar las herramientas necesarias
La proteína spike sin modificar terminaba plegándose en otra estructura, así que si se usaba como vacuna solo podía generar inmunidad contra esa spike plegada y no contra la spike puntiaguda real del SARS-CoV-2; en 2017 se descubrió que la sustitución doble de prolina estabilizaba las proteínas S de SARS-CoV-1 y MERS en su estructura previa a la fusión, y ese hallazgo jugó un papel importante en el diseño de las vacunas contra COVID
Podría convertirse en un caso de detener cánceres que son como una “sentencia de muerte”, y en ese contexto el equilibrio riesgo-beneficio del mRNA tiene bastante sentido
Lo que demostró el COVID no es que no haya riesgo, sino que sí existe un riesgo real: https://www.health.gov.au/our-work/covid-19-vaccines/advice-...
Como los biológicos como las vacunas son complejos, creo que la FDA debería flexibilizar las restricciones de uso para pacientes plenamente informados que casi no tienen otras opciones, y exigir los estudios de largo plazo necesarios para esta clase de tratamientos
Si al prolongar la vida de pacientes que de otro modo habrían muerto se logran identificar riesgos secundarios y terciarios, eso beneficiará a todos a largo plazo
Entre los bandos a favor y en contra de las vacunas, ya casi se volvió imposible tener una conversación razonable sobre este tema, y otro asunto más terminó extremadamente polarizado
La investigación clínica es cara, y es difícil avanzar cuando tienes que mendigar dinero para una plataforma aún no validada
El asesor de tesis de mi cónyuge murió hace unos años de glioblastoma, y eso sacudió por completo su trayectoria profesional, hizo que toda su investigación se detuviera y también causó un gran dolor y dificultades a la familia
Es difícil imaginar cómo habría cambiado mi vida si este tratamiento hubiera sido posible en ese momento
Es difícil imaginar cómo habría cambiado mi vida si este tratamiento hubiera sido posible
Cuanto más veamos este tipo de tratamientos personalizados para cada paciente, más me preocupa el sistema de salud de EE. UU.
Este tipo de tratamiento será caro y, a largo plazo, podría terminar creando una sociedad en la que la gente con dinero no padezca cáncer, o al menos padezca cánceres menos mortales, mientras que la gente sin dinero no tenga esa posibilidad
En otras palabras, convertiría el cáncer en un problema de pobreza
No quiero decir que no debamos buscar estos avances, sino que debemos pensar cómo cambiar el sistema para que todos los miembros de la sociedad tengan el mismo acceso a la medicina
Los residentes de condados de ingresos bajos y medios en EE. UU. tienen más probabilidades de morir de cáncer que los residentes de condados de ingresos altos, y se dice que ocho factores —como la falta de acceso a atención clínica de alta calidad, la inseguridad alimentaria, el tabaquismo y la obesidad— pueden explicar más del 80% de la relación entre la pobreza a nivel de condado y la brecha en mortalidad por cáncer
En 2014, la tasa promedio de mortalidad por cáncer en los condados de bajos ingresos fue de 230 por cada 100 mil personas, en los de ingresos medios fue de 205 y en los de altos ingresos fue de 186
https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2018...
Algunos tratamientos requieren mucha mano de obra y son muy costosos, por lo que es difícil escalarlos para todos, aunque con el tiempo la carga podría reducirse
La única manera de crear atención igualitaria es eliminar la atención avanzada
Incluso personas en África sin electricidad estable ahora tienen dispositivos mágicos de bolsillo que parecen sacados de Star Trek, y también podríamos encontrar la manera de hacer muy barata la medicina personalizada
Pero no se puede imponer eso por ley
El GBM es terrible
Luke Little, vicepresidente de ventas de mi primera empresa, era una de esas personas con las que daba gusto convivir; yo apenas tenía unos veinte años y él estaba en sus cuarenta, pero con esa mirada traviesa sabía seguirles el juego a nuestras bromas de empleados jóvenes y contarnos historias del mundo
La empresa fue adquirida y tuvimos una buena salida en julio; unos meses después, mientras manejaba el Cobra que había comprado para celebrar, sufrió una convulsión, se deterioró rápidamente y murió en pocos años
Tenía también un hijo pequeño
Que la supervivencia media de los perros pacientes haya sido de 139 días es mejor que los 30 a 60 días habituales en perros con la misma enfermedad, pero podría significar solo una prolongación de la supervivencia total, no una cura del GBM
Si el efecto fuera lineal, eso implicaría 19 meses adicionales de supervivencia en humanos, y frente a una sentencia de muerte como el GBM, un año y medio extra significa muchísimo
El artículo también decía que todavía es demasiado pronto para evaluar la eficacia, y podría haber habido muchos factores no relacionados con el GBM que acortaran la vida de los perros
Si se optimizan la dosis, el momento de administración, etc., y se aplica en una etapa más temprana, la eficacia podría mejorar mucho
No solo por el efecto de atacar la enfermedad en conjunto, sino porque a veces también hacen que la lesión se vuelva más sensible a otros tratamientos
Los perros no recibieron el tratamiento estándar para humanos, así que todavía no sabemos qué resultados podría dar combinar cirugía, radioterapia, inmunoterapia y quimioterapia
Algunos tratamientos solo ofrecen unos pocos meses de respuesta, pero si se suman varios de esos tratamientos en secuencia, se puede ganar un año
Me pregunto si hay algún libro que ayude a la gente común a entender el cáncer.
Estaría bien que fuera un libro que ayudara a entender qué es exactamente el cáncer, qué variantes existen y cuáles son las estrategias potenciales para vencer esta enfermedad.
Da una muy buena visión general de la historia de la cirugía curativa y la quimioterapia, así como de cómo surgieron los tratamientos modernos hasta 2010.
https://en.wikipedia.org/wiki/The_Breakthrough:_Immunotherap...
Mi tío murió de glioblastoma y, poco después de leer este libro, a mí también me diagnosticaron cáncer, pero recibí tratamiento convencional y, con suerte, me curé por completo.
La inmunoterapia, como las vacunas de mRNA, parece ser la mejor esperanza para encontrar tratamientos confiables y permanentes para muchos tipos de cáncer.
Es triste que para muchos seres queridos la cura llegue demasiado tarde.
https://www.youtube.com/watch?v=zFhYJRqz_xk
https://www.youtube.com/watch?v=uoJwt9l-XhQ
Aunque no es un libro sobre el cáncer en sí, Immune de Philipp Dettmer, fundador de Kurzgesagt, también tiene un capítulo sobre la relación entre el cáncer y el sistema inmunológico, y está muy relacionado con estas nuevas inmunoterapias.
Puedes ver no solo el resumen, sino también los enlaces de referencia.
Este tipo de inyecciones de terapia génica parecen tener una aplicación mucho mejor, precisamente porque su rango de objetivo es muy estrecho.
Si se tratara de un virus que muta, sería una lucha constante por alcanzarlo, pero esto parece mucho más realista.
Me pregunto si existe algo que pueda reemplazar a los sistemas de entrega basados en lípidos con algo más confiable y predecible.