La revolución de la inmunoterapia que está cambiando para siempre el tratamiento del cáncer
(nymag.com)- Investigadores de Mass General inyectaron células T modificadas genéticamente en el líquido que rodea el cerebro de pacientes con glioblastoma, un cáncer cerebral agresivo, y observaron una rápida reducción del tumor en los primeros 3 casos
- La clave del tratamiento es el enfoque CAR-T, que rediseña las células T extraídas de la sangre del paciente para que el sistema inmune reconozca y ataque al cáncer como si fuera un virus
- El glioblastoma tiene una mediana de supervivencia de poco más de 1 año desde el diagnóstico, y el tratamiento estándar existente —cirugía, radiación y temozolomide— solo había logrado extender la supervivencia promedio unos meses
- Aunque la respuesta inicial fue fuerte, las limitaciones también son claras: 1 de los 3 pacientes murió por una perforación intestinal asociada a efectos adversos de un medicamento, 1 recayó en pocos meses y Tom Fraser también mostró recientemente señales de recrecimiento
- El costo y la complejidad de fabricación son grandes barreras para su expansión: el costo mediano de la terapia CAR-T para leucemia que posee Novartis es de 620.000 dólares, y requiere extraer células de cada paciente, modificarlas genéticamente y volver a infundirlas
Resultados iniciales del CAR-T para glioblastoma en Mass General
- A fines de abril de 2023, la investigadora oncológica Marcela Maus y el neurocirujano Bryan Choi, de Mass General, inyectaron directamente glóbulos blancos modificados genéticamente en el líquido alrededor del cerebro del primer paciente del ensayo clínico para glioblastoma
- El primer paciente era un hombre de 74 años y, cuando presentó fiebre después de la infusión, Choi ordenó una MRI
- El equipo médico buscaba confirmar la seguridad del paciente más que el efecto del tratamiento
- El tumor, que unos días antes aparecía como una masa brillante del tamaño de una fresa, casi había desaparecido en la MRI
- Al principio, Choi sospechó un problema con el equipo de MRI, pero en estudios posteriores se confirmaron resultados aún mejores
- Unas semanas después, el segundo paciente, Tom Fraser, pasó por el mismo patrón
- Se repitieron la infusión, la fiebre y la rápida regresión del tumor
- Cuando el tercer paciente respondió de forma similar, Maus pausó temporalmente el ensayo y organizó los resultados
- Maus y Choi publicaron los resultados en marzo de 2024 en el New England Journal of Medicine, y después recibieron contactos de oncólogos de todo el mundo
Por qué el glioblastoma es tan difícil de tratar
- El glioblastoma es el cáncer cerebral maligno más común, puede aparecer a cualquier edad y es letal
- Muchos pacientes son diagnosticados en la sala de urgencias tras presentar convulsiones, pérdida repentina del habla o incapacidad para controlar un lado del cuerpo
- La mediana entre el diagnóstico y la muerte es de apenas un poco más de 1 año
- Durante décadas, la primera etapa del tratamiento casi no ha cambiado
- El enfoque estándar es la cirugía de maximal safe resection, que busca extraer la mayor cantidad posible de tumor preservando la función neurológica
- Como el glioblastoma invade profundamente el cerebro, después de la cirugía casi siempre queda cáncer y vuelve a crecer
- Algunos pacientes responden a la radiación o al quimioterápico temozolomide, pero el beneficio promedio se mide en meses, no en años
- Roger Stupp llamó al glioblastoma un “cementerio de ideas” y considera que décadas de investigación no han producido grandes avances
Cómo CAR-T ataca al cáncer
- La inmunoterapia parte de la idea de que el sistema inmune humano ataca aquello que reconoce como enfermedad
- El enfoque de Maus y Choi consiste en rediseñar las células T, las células asesinas de uso general del sistema inmune, para adaptarlas al cáncer
- Se extraen células T de la sangre del paciente
- En el laboratorio se edita el DNA de esas células
- Las células modificadas se vuelven a introducir cerca del tumor
- Así, el cuerpo reacciona al cáncer como si fuera un virus y destruye el tumor
- En CAR-T, CAR significa chimeric antigen receptor
- El receptor permite que las células T se unan a proteínas de la superficie celular
- El antígeno se refiere a esa proteína
- Chimera describe la combinación entre el receptor natural de la célula T y los componentes introducidos por ingeniería genética
- Hace unos 10 años, Carl June desarrolló en la University of Pennsylvania una terapia CAR-T para leucemia
- Su equipo apuntó a la proteína de superficie CD19 de las células B
- Las células CAR-T se unen a CD19, eliminan las células B y tratan la leucemia
- Actualmente, más de 34.000 pacientes con leucemia han recibido alguna forma de terapia CAR-T y hay alrededor de 1.100 ensayos clínicos de CAR-T en marcha en todo el mundo
El intento de expandirlo a tumores sólidos
- Una gran pregunta en oncología es si el enfoque CAR-T puede aplicarse también a tumores sólidos
- Maus vio en el glioblastoma un blanco potencial para las células T: EGFRvIII
- EGFRvIII es un antígeno que no se encuentra en tejido cerebral sano
- Maus y el neurocirujano Donald O’Rourke, de Penn, realizaron antes un ensayo clínico con células T diseñadas para atacar EGFRvIII mediante infusión intravenosa, pero fracasó
- Algunas células CAR-T llegaron al cerebro de los pacientes, pero no hubo un efecto claro sobre el tumor
- Después de establecer su laboratorio en Mass General en 2015, Maus ideó dos mejoras
- Una mejora intermedia era inyectar las células T directamente en el líquido alrededor del cerebro para que más células llegaran al tumor
- La mejora grande era abordar la heterogeneidad del glioblastoma
- Las nuevas células CAR-T fueron diseñadas para secretar una molécula llamada bispecific T-cell engager
- Esta molécula actúa como una cinta adhesiva de doble cara, facilitando que las células T también se unan a una segunda proteína, wild-type EGFR
- Maus considera este enfoque como una forma de ajuste lo más precisa posible
Éxito inicial y límites claros
- Daniel Haber, del Mass General Cancer Center, cree que si esto realmente funciona en glioblastoma, podría abrir la puerta al resto de los tumores sólidos
- Maus dejó claros los límites del ensayo inicial de fase 1
- Las células T modificadas mostraron un efecto fuerte, pero finalmente desaparecieron, posiblemente porque el propio sistema inmune del cuerpo las eliminó
- 1 de los 3 pacientes murió por una perforación intestinal causada por efectos adversos de un medicamento que estaba tomando
- El segundo paciente recayó pocos meses después de que su tumor desapareciera
- Incluso Tom Fraser, quien tuvo la respuesta más duradera, mostró recientemente señales de que el cáncer volvió a crecer
- Maus comparó estos resultados no con un jonrón, sino con un “doble o triple”
- Carl June hizo una evaluación más optimista
- Comparó el caso con su investigación de CAR-T para leucemia, que tardó 5 años desde los primeros resultados prometedores hasta la aprobación de la FDA
- Dijo que cree que para 2029 habrá células CAR-T para glioblastoma aprobadas por la FDA
- Considera que 2024 será recordado como el año del gran avance
Acceso de los pacientes y restricciones de los ensayos clínicos
- El equipo de Maus comenzó a inscribir participantes para un nuevo ensayo clínico en mayo de 2024
- Cientos de pacientes con glioblastoma contactaron a Mass General para participar en el estudio, pero a Maus solo le quedaban 18 lugares
- Hasta hace poco, el equipo solo podía tratar a una persona a la vez, y como la enfermedad avanza demasiado rápido, era difícil llenar cupos con meses de anticipación
- Las condiciones del ensayo clínico reducen aún más el acceso de los pacientes
- Michael McNally recibió varios tratamientos, incluida una vacuna personalizada contra el cáncer además del tratamiento estándar, pero no pudo entrar al ensayo de Maus por el criterio que excluye a personas que ya recibieron terapia génica o terapia celular modificada genéticamente
- Yuriy Tsyrlin intentó inscribirse en un ensayo de inmunoterapia justo después del diagnóstico, pero perdió la ventana de elegibilidad
- Una cuidadora contó que rechazaron repetidamente a su madre del ensayo porque seguía en tratamiento hormonal por un cáncer de mama de hacía más de 5 años
- Para pacientes y familias, aunque entiendan los criterios científicos, quedar fuera de un ensayo puede sentirse especialmente cruel
Costo y complejidad de fabricación
- Una de las principales barreras de la inmunoterapia es el costo
- Para fabricar células CAR-T en el laboratorio de Maus se requieren varios equipos y personal especializado
- Se usan equipos de PCR, cabinas de bioseguridad, lectores ELISA, autoclaves, congeladores, contadores celulares, incubadoras y centrífugas
- Están conectados espacios para redactar instrucciones de DNA, producir lentivirus, cultivo de tejidos y monitoreo inmunológico
- Hacen falta varias semanas para producir suficientes células T para una sola infusión
- Jennifer Wargo, de MD Anderson, llama al costo de la inmunoterapia financial toxicity
- La patente de la terapia CAR-T para leucemia de Carl June pertenece a Novartis, y el costo mediano del tratamiento es de 620.000 dólares
- Incluso si una farmacéutica no buscara ganancias, el proceso mismo de recolectar las células T del paciente, modificarlas genéticamente y volver a infundirlas requiere mucho trabajo
- La complejidad de la producción limita la cantidad de pacientes que pueden recibir el tratamiento
Posibilidad de combinarla con el tratamiento estándar
- Los oncólogos entrevistados no creen que la inmunoterapia vaya a reemplazar por completo los tratamientos ya validados
- Algunos cánceres pueden seguir siendo más adecuados para cirugía, radiación y quimioterapia
- La terapia CAR-T podría usarse de forma limitada para los cánceres más resistentes
- A medida que más terapias CAR-T obtengan aprobación de la FDA, el costo y la eficiencia podrían mejorar
- Los investigadores también están buscando formas de reducir el proceso
- Un método que usa virus para modificar genéticamente las células T dentro del cuerpo del paciente podría eliminar cerca de la mitad del proceso del laboratorio de Maus
- Otros investigadores están probando vacunas que enseñan al sistema inmune a apuntar a los mismos blancos que reconocen las células CAR-T
- Maus y Choi ya mejoraron el protocolo del ensayo para glioblastoma
- Los pacientes reciben una quimioterapia breve antes de la infusión
- La medida busca reducir la posibilidad de que el sistema inmune innato mate o inactive las células CAR-T y permitir que más células sigan activas durante más tiempo en la zona del tumor
Evolución del tratamiento de Tom Fraser
- Tom Fraser tuvo su primer síntoma extraño una mañana de agosto de 2021, cuando descubrió que no podía leer
- Después de una MRI, recibió el diagnóstico de glioblastoma y le dijeron que, sin tratamiento, podría morir en menos de 6 meses
- Se sometió a cirugía de resección tumoral en Mass General y después recibió radiación, quimioterapia y tratamiento con Optune
- El cáncer reapareció 20 meses después, y Brian Nahed, de Mass General, le propuso participar en el ensayo clínico de Maus y Choi
- El día de la infusión, en julio de 2023, unas 30 personas se reunieron en la habitación del hospital para observar, mientras un médico empujaba el émbolo de la jeringa para administrar el tratamiento
- El mes siguiente fue difícil
- Los estudios mostraban reducción del tumor, pero el equipo médico fue cauteloso al interpretarlos
- Fraser sufrió fibrilación auricular, una infección de causa no determinada y fiebre intensa
- Cerca del alta hospitalaria, casi no podía caminar
- En una imagen de febrero de 2024 aparecieron señales de recaída, pero en nuevas imágenes de junio el tumor parecía haberse reducido otra vez
- El siguiente estudio estaba programado para agosto, y Fraser planeaba un viaje a Chicago con Debbie
1 comentarios
Opiniones de Hacker News
En un ensayo clínico reciente me excluyeron porque tenía demasiadas zonas tumorales “recién medibles”. Me ofrecieron CAR-T, pero me dijeron que había un alto riesgo de infecciones potencialmente mortales y que no estaba garantizado que funcionara para mi cáncer (cáncer de pulmón HER2 positivo en estadio 4)
Como tengo esposa y tres hijos, lo rechacé porque prefiero pasar plenamente con mi familia el tiempo que me quede, sea cuánto sea, antes que arriesgar la vida hoy
Salvo por unos 3 días en los que estuvo aturdido por la neurotoxicidad, estuvo plenamente conmigo y con los niños. El tratamiento le debilitó el cuerpo, pero volvió a levantarse, recuperó fuerzas y en unas semanas ya podía moverse otra vez. La mayor incomodidad fue no poder manejar durante 60 días, pero incluso eso terminó acercándonos más. Nada garantiza que CAR-T, ni ningún otro tratamiento, funcione, pero la quimioterapia logró contener bastante el cáncer y nos dio un año más, y aprovechamos ese tiempo lo mejor posible. Tras la recaída, CAR-T nos dio otros 5 meses, y este CAR-T también puede volver a comprarnos tiempo. La cura sería lo ideal, pero la estrategia de “seguir avanzando” lo suficiente como para poder intentar lo siguiente tampoco estuvo mal. Vivimos con esperanza, y la esperanza ayuda
El gran problema, como dijiste, son las infecciones. Te borra por completo el sistema inmunitario, y también desaparece todo el efecto de las vacunas previas. Después de que el cuerpo se recupera del tratamiento inicial, hay que volver a aplicarse todas las vacunas. Mi madre contrajo COVID hace poco, fue hospitalizada y está recibiendo Paxlovid. Su estado es incomparablemente peor que cuando tuvo COVID antes. CAR-T lo agravó muchísimo, pero espero que a largo plazo haya valido la pena. Pensando en todo lo que he vivido viendo a mi madre en su camino de tratamiento contra el cáncer, entiendo una decisión difícil
La inmunoterapia me salvó la vida, pero lamentablemente también desarrollé diabetes tipo 1 dependiente de insulina. Hay más detalles sobre este efecto secundario en https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10083744
La inmunoterapia es maravillosa y salvará muchas vidas, pero todavía quedan cosas por resolver antes de que sea perfecta
Los oncólogos miden cambios en la calidad de vida (QoL). El solo hecho de que exista una métrica clave para intentar modelar algo tan subjetivo como la calidad de vida ya significa que la situación es bastante mala
La primera generación tiene efectos secundarios fuertes porque los investigadores se concentran en lograr que algo funcione, lo que sea. Una vez que se alcanza cierta línea base de eficacia, luego pueden enfocarse en reducir los efectos secundarios
¿Existe algo así para el cáncer de ovario? Un familiar se está acercando al final de la vida
Si están cerca de la University of Texas, parece haber un protocolo que combina etigilimab y nivolumab
https://www.cancer.gov/research/participate/clinical-trials-...
https://www.mdanderson.org/cancerwise/ovarian-cancer-survivo...
Otra posibilidad es un protocolo que usa azenosertib en pacientes con cáncer de ovario seroso de alto grado, cáncer de trompa de Falopio o cáncer peritoneal primario
https://www.onclive.com/view/dr-westin-on-early-findings-wit...
No soy médico y esto no es consejo médico. Solo busqué posibles conexiones, así que, si estás ayudando a la paciente, convendría llevar las referencias a su oncólogo o equipo médico, que sean muy competentes en esta área, para que las revisen. Es solo diligencia debida para reducir la posibilidad de que se escape algo; todos somos humanos
Soy amateur, pero he leído bastante sobre nuevas terapias dirigidas como la inmunoterapia. La inmunoterapia parece funcionar solo en algunos tumores con muchas mutaciones
Esos tumores son más fáciles de hacer que el sistema inmunitario los ataque. También hay otras terapias dirigidas según la composición genética del tumor. Ahí entran BRAF, RAS, KRAS, NRAS, HER2, BRCA, etc.
Podrías empezar por aquí. Hay muchísimo que aprender
https://amp.cancer.org/cancer/types/ovarian-cancer/treating/...
Un avance realmente interesante es la histotripsia, que ataca con ultrasonido el cáncer que hizo metástasis en el hígado
https://histosonics.com/the-science/
También hay muchos videos útiles en YouTube. Conviene buscar videos hechos por ASCO, Stanford, Mayo, MD Anderson, etc.
De hecho, escribí un paper sobre este tema. El cáncer de ovario se aborda con mucha frecuencia en la investigación sobre inmunoterapia, pero todavía no hay nada realmente utilizable fuera del ámbito de la investigación clínica
Los datos apuntan cada vez más a que los tumores sólidos responden mucho menos a la inmunoterapia que los cánceres hematológicos. Lamentablemente, no hay buenas noticias. Probablemente falten unos 30 años para que haya un inmunoterapéutico que los médicos receten de forma rutinaria, y aun entonces será tremendamente caro
Tendrías que consultarlo con tu oncólogo tratante, pero podrías preguntar por el tratamiento con Keytruda
Eso sí, hay que tener en cuenta que una respuesta inmunitaria frente a un cáncer en etapa terminal también puede ser peligrosa, incluyendo fiebre alta y delirio
Quizá ayude
https://www.clinicalnet.com/
Mi esposa tiene cáncer de mama triple negativo (TNBC) en estadio 2 (¿B?). Su esquema de tratamiento incluye Keytruda (pembrolizumab) una vez cada 21 días
También nos ofrecieron un ensayo clínico para TNBC usando solo pembrolizumab, sin quimioterapia. Es sorprendente pensar que pronto podría haber al menos un cáncer que se pueda tratar sin quimioterapia
Los TKI se usan en cánceres de pulmón muy poco frecuentes, pero son bastante eficaces en pacientes con cáncer avanzado que tienen la mutación tumoral adecuada
https://archive.ph/csOhz
Excelente artículo. Creo que la investigación en inmunoterapia dará para dos premios Nobel. Sobre todo, es muy probable que la inmunoterapia haya salvado a mi hermana menor de un cáncer en estadio 4
En 2009 recibí un trasplante de células madre por linfoma de células del manto. Unos 8 años después reapareció en el estómago y tomé un medicamento muy caro, Imbruvica
En el otoño de 2022 mi estado se deterioró, y en octubre de 2022 inicié el procedimiento CAR-T; el trasplante se realizó a fines de marzo de 2023. La recuperación fue larga y me dijeron “calcula alrededor de un año”, pero ahora estoy bien, juego tenis y golf, y tengo mucha energía para hacer varias actividades. Tuve suerte. En octubre cumplo 70 años; soy hombre y no tengo complicaciones crónicas
La gran pregunta hoy en oncología es si estos enfoques también pueden usarse en tumores sólidos
Me estoy muriendo por la diseminación de un carcinoma de células escamosas: https://jakeseliger.com/2023/07/22/i-am-dying-of-squamous-ce... y el fármaco reciente de un ensayo clínico que sí había funcionado ahora también dejó de hacerlo: https://jakeseliger.com/2024/05/20/in-which-the-antibody-dru...
Una de las siguientes opciones de ensayo clínico es el “A Basket Study of Customized Autologous TCR-T Cell Therapies” de TScan. https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT05973487?term=tscan0... Por un lado, parece muy prometedor; por otro, muchos tratamientos que parecen prometedores fracasan en los ensayos de escalamiento de dosis y de primera administración en humanos. Hasta donde sé, las primeras personas que recibieron la terapia TCR-T de TScan fueron tratadas hace unos meses
Por suerte, también se abrió un cupo en NEXT Oncology-Dallas para los fármacos de inmunoterapia y ensayo clínico BGB-A3055 y Tislelizumab: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05935098?term=BGB-A3055&... Sin embargo, entre septiembre de 2023 y marzo de 2024 recibí petosemtamab, un anticuerpo biespecífico, y luego recibí PDL1V (un conjugado anticuerpo-fármaco); como estos también se consideran inmunoterapia, me pregunto si tiene sentido seguir buscando inmunoterapia. Por la cantidad de líneas de tratamiento que he recibido hasta ahora, ya no califico para algunos ensayos clínicos: https://bessstillman.substack.com/p/the-drugs-killing-dying-... y ya dejé pasar fármacos más prometedores para tipos de cáncer difíciles de tratar
La frase “pasaron solo 5 años desde los primeros resultados prometedores hasta la aprobación de la FDA” es una locura. ¿“Solo”? Debería ocurrir en meses, no en años. Son personas con diagnósticos letales. Que la FDA retrase estos tratamientos es criminal
Esta comunidad podría ser de interés: https://community.cancerpatientlab.org/
Está formada por pacientes muy informados y muy involucrados en su tratamiento. He investigado muchos de estos recursos por la situación de mi madre, así que si quieres que comparta lo que sé, avísame
Seguramente es lento para no aprobar tratamientos peligrosos, pero si se considera que los pacientes ya se están muriendo, es absurdo. También hay que considerar el riesgo de no aprobar
Gracias por publicar una explicación tan detallada. Desde mi posición, con una esposa que tuvo oligometástasis de cáncer de mama a la columna, me da esperanza de que cuando Ribociclib deje de funcionar, el siguiente paso quizá no sea solo M.A.I.D.
Espero que el ensayo clínico salga bien, que sea eficaz y que tenga menos efectos secundarios
Lo lamento. Mi suegra tiene cáncer de pulmón en etapa 4. Tenía algunas mutaciones tratables con terapia dirigida, pero en una zona el cáncer volvió a mutar
Por suerte había más tratamientos para esa mutación, pero ese tratamiento tuvo efectos secundarios importantes. También existe la posibilidad de ensayos clínicos, pero tienen muchos criterios y quizá no haya ninguno cerca. Hay mucho ruido y poca señal. Cada trimestre, los resultados de la tomografía pueden decir que el medicamento ya no funciona, y entonces hay que empezar quimioterapia aceptando los efectos secundarios y una menor calidad de vida
Es realmente duro. Cuando pasamos tiempo juntos, trato de enfocarme en el presente
Es imposible evaluar la eficacia más rápido que eso
Podrías lanzar todo al mercado y ver qué pasa, pero acumular datos de eficacia seguiría tomando años. Entonces solo quedan los datos preclínicos, que no son muy útiles. Si lo fueran, la tasa de fracaso de los ensayos clínicos en oncología no sería tan alta
Mi padre tiene unos 75 años y cáncer de vejiga, y está entrando en la vía de la inmunoterapia entendiendo perfectamente que es algo bastante nuevo y que todavía tiene bugs
Por ahora, la mejor esperanza es ganar algunos años más, y también sabemos que quizá no salga bien. Aun así, es asombroso ver hacia dónde vamos. Soy escéptico ante muchas de las afirmaciones tecnológicas que abundan hoy en día, pero los avances médicos siguen avanzando de forma magnífica y constante. Aunque a veces sean dos pasos adelante y uno atrás