- El equipo de investigación de UC San Diego usó IA para identificar un nuevo papel del gen PHGDH y confirmó que actúa como una causa de la enfermedad de Alzheimer
- Por primera vez, reveló la vía por la que la función no enzimática de la proteína PHGDH interfiere con la regulación de la expresión génica y desencadena la enfermedad
- Validó este mecanismo al encontrar una estructura similar a un dominio de unión al ADN mediante predicción de estructura 3D de proteínas basada en IA
- Descubrió el inhibidor de molécula pequeña NCT-503, capaz de bloquear esa vía, y confirmó en experimentos con animales efectos de mejora en la memoria y en los síntomas de ansiedad
- A futuro, están previstos la optimización para ensayos clínicos y los estudios IND ante la FDA
Antecedentes de la investigación
- 1 de cada 9 adultos mayores de 65 años padece enfermedad de Alzheimer, y la mayoría de los casos corresponde a Alzheimer esporádico, que aparece sin mutaciones genéticas
- Los tratamientos actuales tienen eficacia limitada, y identificar la causa de fondo se considera una nueva vía de avance
Análisis del gen PHGDH
- El equipo centró su atención en el gen PHGDH, conocido como biomarcador en sangre, y confirmó su correlación con la progresión de la enfermedad
- En los experimentos, cuanto mayor era la expresión de PHGDH, más se agravaba el Alzheimer, y al reducir esa expresión, los síntomas se aliviaban
- Con ello, demostraron que PHGDH es un gen causal (causal gene) que provoca la enfermedad
Aporte de la IA y descubrimiento de un nuevo mecanismo
- Mediante análisis de estructura 3D de proteínas basado en IA, descubrieron que dentro de la proteína PHGDH existe una estructura similar a un dominio de unión al ADN
- Esta estructura interfiere con la vía de regulación de la expresión génica y provoca alteraciones en la función de las neuronas
- PHGDH no solo cumple una función enzimática, sino también un doble papel llamado "moonlighting"
Candidato terapéutico: NCT-503
- Pusieron atención en NCT-503, que bloquea únicamente la función no enzimática sin inhibir la actividad enzimática existente
- Esta molécula puede atravesar la barrera hematoencefálica y actúa sobre el sitio de unión al ADN de PHGDH
- En experimentos con modelos animales de Alzheimer, el tratamiento con NCT-503 mostró mejoras en la memoria y la ansiedad
Próximos pasos y expectativas
- A pesar de la limitación de que no existe un modelo animal perfecto de Alzheimer esporádico, el estudio muestra potencial de aplicación clínica
- Tiene ventajas prácticas, como la posibilidad de administración oral
- Propone una nueva dirección para las estrategias de desarrollo de fármacos combinadas con predicción estructural basada en IA
1 comentarios
Opiniones en Hacker News
Es decepcionante que lo vendan como que “la IA descubrió algo nuevo”. En realidad, los autores del artículo hicieron en su mayoría trabajo estándar de bioquímica y biología celular, y no tenía relación con técnicas computacionales. El análisis con AlphaFold3 apenas ocupa algunos paneles en las figuras suplementarias, y no ayudó a seleccionar inhibidores de moléculas pequeñas que ya eran conocidos. AlphaFold es revolucionario en biología estructural y biofísica, pero en este caso es un ejemplo grave de cómo el hype de la IA oculta el valor del trabajo real
Gracias a la IA se pudo visualizar la estructura tridimensional de la proteína PHGDH. Dentro de esa estructura, se encontró una subestructura muy similar al dominio de unión al ADN de una clase ya conocida de factores de transcripción. La similitud existe solo en la estructura, no en la secuencia de la proteína
La conexión con APOE, en especial con e4, es interesante. e4 aumenta el requerimiento de colina, y cuando los niveles de colina son bajos, la presión metabólica incrementa la actividad de PHGDH, lo que a su vez aumenta la síntesis de serina. Eso podría explicar por qué aparecen resultados positivos al estudiar suplementos de colina
Siempre he creído que el hype de AI/LLM/ML se ha aplicado mal a la ingeniería de software. La medicina y el derecho se verán más impactados debido a la cantidad fractal de datos y la escasez de expertos. Si se trata de recopilar grandes volúmenes de ultrasonidos y radiografías de tórax, o de dar asesoría legal, es más probable que LLM/ML funcione mejor que escribiendo código
Este es un argumento fuerte a favor del seguro médico universal. Si Estados Unidos tuviera seguro médico universal, harían falta protocolos de historial clínico comunes e intercambio de historiales médicos. AI/ML es muy útil para encontrar correlaciones en grandes conjuntos de datos que de otro modo no se podrían detectar. Si los historiales médicos de todos estuvieran en un solo lugar, se podrían encontrar cosas como que los pacientes se quejaban de un aumento en hemorragias nasales cuatro años antes de presentar síntomas de cáncer de páncreas. Claro, no se necesita seguro médico universal para intercambiar historiales, y hay que considerar los temas de privacidad. Pero sospecho que si los expedientes médicos de todos pudieran analizarse, se podrían encontrar tratamientos y marcadores tempranos para muchas enfermedades
Sería mejor clasificarlo como “Alzheimer de aparición tardía”. Existe la teoría de que lo que hoy entendemos como Alzheimer quizá no sea una sola enfermedad, sino varias enfermedades agrupadas en una sola categoría porque no contamos con pruebas adecuadas. Esto también es parte de la controversia en torno a la hipótesis amiloide
Es una lástima que el hype de los LLM esté arrastrando el término “IA” al lodo por culpa de gente que solo persigue inversión y ganancias
Para mi mamá ya es demasiado tarde, pero en el futuro quizá pueda ayudarme a mí
Si este hallazgo se confirma, sería muy interesante. Pero creo que vamos en la dirección equivocada. El envejecimiento es inherentemente desordenado. A veces identificamos enfermedades a partir de un conjunto común de síntomas, cuando en realidad varias causas alternativas llevan a los mismos síntomas. Podríamos llamarlo “síntomas convergentes”. Si hubiera financiamiento para investigar con libertad, yo me enfocaría en una pregunta más fundamental: mapear y revertir computacionalmente el envejecimiento celular. Empezaría con algo pequeño como los rotíferos. Haría que los biólogos se enfocaran no en “quiero entender este rotífero” o “quiero entender el envejecimiento”, sino en “¿podemos crear un marco computacional preciso que permita mapear el envejecimiento?”. El financiamiento para la investigación científica es una causa perdida por la cantidad de restricciones políticas e ideológicas que tiene
Me pregunto si usaron la salida de AlphaFold. Hay que recordar que DeepMind publicó gratis estructuras 3D de millones de proteínas. ¿Qué habría pasado si esos datos hubieran quedado escondidos detrás de un muro de pago de suscripción como el de Elsevier? Como mínimo, hay que darle crédito a DeepMind