La IA ayuda a esclarecer una causa del Alzheimer y a descubrir un candidato terapéutico

• Un equipo de investigación de UC San Diego confirmó que PHGDH, conocido como biomarcador sanguíneo, podría ser un gen causal del Alzheimer esporádico, y usó IA para analizar el mecanismo y buscar candidatos terapéuticos
• Aunque PHGDH era conocido como una enzima productora de serina, un análisis de estructura tridimensional basado en IA encontró una subestructura similar al dominio de unión al ADN de ciertos factores de transcripción
• En ratones y organoides cerebrales humanos, reducir la expresión de PHGDH disminuyó la progresión de la enfermedad y aumentarla la agravó, lo que confirmó un papel causal más allá de una simple correlación
• La molécula pequeña NCT-503 inhibió la función reguladora de PHGDH sin bloquear de forma importante su función enzimática, y alivió de manera significativa la progresión de la enfermedad en dos modelos de ratón con Alzheimer
• Sigue existiendo la limitación de que no hay un modelo animal perfecto de Alzheimer esporádico, y el siguiente paso es la optimización del compuesto y los FDA IND-enabling studies

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PHGDH pasa de biomarcador a gen causal

• Un equipo de investigación de UC San Diego confirmó que PHGDH, recientemente destacado como biomarcador del Alzheimer, puede causar la enfermedad mediante una segunda función antes desconocida
• Los resultados del estudio se publicaron el 23 de abril de 2025 en la revista Cell
• Aproximadamente 1 de cada 9 personas mayores de 65 años padece Alzheimer, y el Alzheimer es la causa más común de demencia
• Algunas mutaciones genéticas pueden causar Alzheimer, pero explican solo una pequeña proporción del total de pacientes
• La mayoría de los pacientes tiene Alzheimer esporádico, sin mutaciones genéticas conocidas que causen la enfermedad, y su causa aún no está clara
• Las opciones de tratamiento existentes son limitadas y la respuesta terapéutica tampoco es suficientemente destacada

La conexión entre la expresión de PHGDH y la progresión de la enfermedad

• PHGDH es un gen que el equipo de UC San Diego había identificado previamente como un posible biomarcador sanguíneo para la detección temprana del Alzheimer
• En investigaciones posteriores, el nivel de expresión del gen PHGDH mostró una correlación directa con los cambios cerebrales en pacientes con Alzheimer
  • Cuanto mayores eran los niveles de la proteína y el ARN producidos por el gen PHGDH, más avanzada estaba la enfermedad
  • Esta correlación se validó en múltiples cohortes de varias instituciones médicas
• El estudio más reciente confirmó en ratones y organoides cerebrales humanos el efecto de los cambios en la expresión de PHGDH sobre el Alzheimer
  • Cuanto menor era la expresión de PHGDH, menor era la progresión de la enfermedad
  • Cuanto mayor era la expresión de PHGDH, más progresaba la enfermedad
• Con estos resultados, PHGDH se interpreta como un gen causal del Alzheimer esporádico

La función reguladora oculta de PHGDH descubierta por IA

• PHGDH produce una enzima importante para la producción de serina, y la serina es un aminoácido esencial y un neurotransmisor
• Al principio, el equipo de investigación asumió que la actividad enzimática de PHGDH, es decir, su función metabólica, estaría vinculada con los resultados del Alzheimer, pero no pudo demostrarlo con los experimentos correspondientes
• Otro proyecto sobre Alzheimer del mismo laboratorio reveló que un amplio desequilibrio en el proceso por el cual las células cerebrales regulan qué genes activan y desactivan es una característica del Alzheimer
• El equipo usó IA moderna para verificar si PHGDH tenía un papel regulador desconocido en este proceso
• La visualización de estructuras tridimensionales basada en IA encontró dentro de la proteína PHGDH una subestructura muy similar al dominio de unión al ADN de factores de transcripción conocidos
  • La similitud existe solo en la estructura, no en la secuencia de la proteína
  • Fue necesario un modelado tridimensional preciso para el hallazgo

Una nueva vía conduce a las etapas tempranas del Alzheimer

• La proteína PHGDH puede activar dos genes diana clave mediante la subestructura descubierta
• Esta activación altera el equilibrio de activación y desactivación de genes en la célula y, tras varios problemas, conduce a las etapas tempranas del Alzheimer
• Este papel de PHGDH es independiente de su función enzimática ya conocida
• En los cerebros de pacientes con Alzheimer, el gen PHGDH producía más proteína que en los cerebros del grupo de control, y esa mayor cantidad de proteína desencadenaba el desequilibrio
• Todas las personas tienen el gen PHGDH, pero la diferencia está en el nivel de expresión del gen, es decir, cuánta proteína se produce

NCT-503 surge como candidato terapéutico

• Una vez confirmado el mecanismo, el equipo empezó a buscar formas de intervenir en esta vía y candidatos terapéuticos
• Muchos tratamientos actuales apuntan a la acumulación anormal de la proteína pegajosa beta amiloide en el cerebro
• Algunos estudios muestran que el tratamiento en la etapa de acumulación de placas puede llegar demasiado tarde, lo que podría limitar la eficacia de las terapias contra las placas de beta amiloide
• La vía clave descubierta en este estudio se encuentra en una etapa más alta, por lo que bloquearla podría reducir desde el inicio la formación de placas amiloides
• Como PHGDH es una enzima importante, ya existían investigaciones sobre inhibidores, y entre ellos destacó la molécula pequeña NCT-503
  • NCT-503 no interfiere con fuerza en la actividad enzimática de PHGDH, es decir, en la producción de serina
  • El equipo no quería modificar la producción de serina en sí
  • NCT-503 puede atravesar la barrera hematoencefálica

Modelado con IA y resultados de experimentos en ratones

• El equipo volvió a usar IA para realizar visualización tridimensional y modelado de NCT-503
• Gracias a un bolsillo de unión, NCT-503 puede acceder a la subestructura de unión al ADN de PHGDH
• En pruebas adicionales, NCT-503 efectivamente inhibió la función reguladora de PHGDH
• En dos modelos de ratón con Alzheimer, NCT-503 alivió de manera significativa la progresión de la enfermedad
• Los ratones tratados mostraron mejoras considerables en pruebas de memoria y de ansiedad
  • Estas pruebas se eligieron porque los pacientes con Alzheimer experimentan deterioro cognitivo y aumento de la ansiedad

Limitaciones restantes y etapa de desarrollo

• El estudio tiene la limitación de que no existe un modelo animal perfecto de Alzheimer esporádico
• NCT-503 se probó solo en modelos de ratón disponibles, y esos modelos tienen mutaciones en genes conocidos que causan la enfermedad
• NCT-503 es un candidato terapéutico que mostró una eficacia con potencial para seguir desarrollándose hacia ensayos clínicos
• También podrían aprovecharse moléculas pequeñas de una clase completamente nueva que puedan desarrollarse como futuros tratamientos
• Las moléculas pequeñas podrían administrarse por vía oral, a diferencia de las terapias actuales que requieren inyecciones
• El siguiente paso es optimizar el compuesto y avanzar con los FDA IND-enabling studies
• El título del artículo es Transcriptional regulation by PHGDH drives amyloid pathology in Alzheimer’s disease