- Un equipo de investigación de JAIST en Japón logró eliminar por completo tumores en ratones usando bacterias intestinales de anfibios y reptiles
- Una cepa de Ewingella americana aislada de una ranita arbórea japonesa alcanzó una respuesta completa (CR) del 100% con una sola inyección intravenosa
- Esta bacteria mostró un efecto superior al de los anticancerígenos existentes al inducir al mismo tiempo la destrucción directa de células cancerosas y la activación del sistema inmunitario
- Demostró seguridad sin toxicidad ni efectos secundarios, ya que no se acumuló en absoluto en órganos normales
- Se perfila como un nuevo paradigma de tratamiento contra el cáncer, con potencial de ampliarse a diversos tumores sólidos
Resumen del estudio
- El equipo de JAIST descubrió que Ewingella americana, aislada del intestino de la ranita arbórea japonesa (Dryophytes japonicus), tiene una potente actividad anticancerígena
- Los resultados se publicaron en la revista científica internacional Gut Microbes
- A diferencia de estudios previos sobre microbiota intestinal centrados en enfoques indirectos como la modulación del microbioma o el trasplante fecal,
este trabajo propone una nueva estrategia terapéutica: aislar y cultivar bacterias individuales para administrarlas directamente por vía intravenosa
- Se aislaron un total de 45 especies bacterianas de la ranita arbórea japonesa, el tritón vientre de fuego japonés (Cynops pyrrhogaster) y la lagartija verde japonesa (Takydromus tachydromoides), entre otros
- De ellas, 9 mostraron efecto antitumoral, y E. americana presentó la eficacia más destacada
Efecto terapéutico sobresaliente
- En un modelo murino de cáncer de colon, una sola inyección intravenosa de E. americana logró una respuesta completa (CR) del 100%
- Mostró una eficacia notablemente mayor que un anticuerpo anti-PD-L1 (inhibidor de punto de control inmunitario) o la doxorrubicina liposomal (quimioterapéutico)
- Se confirmó una diferencia estadísticamente significativa (p < 0.0001)
Mecanismo anticancerígeno de doble acción
- E. americana ejerce al mismo tiempo citotoxicidad directa y activación inmunitaria
- Citotoxicidad directa: como bacteria anaerobia facultativa, se acumula selectivamente en el entorno tumoral hipóxico y destruye directamente las células cancerosas
- A las 24 horas de la administración, la cantidad de bacterias dentro del tumor aumentó aproximadamente 3,000 veces
- Activación inmunitaria: la presencia de la bacteria atrae células T, células B y neutrófilos al sitio tumoral
- Se secretan citocinas inflamatorias como TNF-α e IFN-γ, amplificando la respuesta inmunitaria e induciendo la muerte de las células cancerosas
Mecanismo de acumulación específica en tumores
- E. americana no se acumula en absoluto en órganos normales y se concentra selectivamente solo en el tejido tumoral
- Entorno hipóxico: la falta de oxígeno en el tumor favorece la proliferación bacteriana
- Entorno inmunosupresor: la proteína CD47 de las células cancerosas induce inmunosupresión local y permite la supervivencia de la bacteria
- Estructura vascular anormal: los vasos sanguíneos permeables facilitan la penetración bacteriana en el tejido
- Alteraciones metabólicas: los metabolitos específicos del tumor favorecen el crecimiento bacteriano
Excelente seguridad
- Vida media en sangre de aproximadamente 1.2 horas, con eliminación completa en 24 horas
- No se detectaron bacterias en órganos normales como hígado, bazo, pulmones, riñones y corazón
- Solo apareció una respuesta inflamatoria leve y transitoria, que volvió a la normalidad en 72 horas
- Incluso en una observación prolongada de 60 días, no hubo toxicidad crónica
Próximas líneas de investigación
- Este estudio establece una prueba de concepto de un nuevo tratamiento anticancerígeno basado en bacterias naturales
- Planes a futuro
- Ampliación a otros tipos de cáncer: validar su eficacia en cáncer de mama, cáncer de páncreas y melanoma, entre otros
- Optimización de la administración: desarrollar métodos de entrega más seguros y eficientes, como dosis fraccionadas o inyección directa en el tumor
- Estudio de terapias combinadas: explorar efectos sinérgicos con inmunoterapias y quimioterapias existentes
- El equipo destaca que la biodiversidad aún no explorada puede ser una fuente de nuevas tecnologías médicas
Explicación de términos
- Bacteria anaerobia facultativa: puede crecer con o sin oxígeno y proliferar selectivamente en el entorno hipóxico del tumor
- Respuesta completa (CR): estado en el que el tumor ha desaparecido por completo en las pruebas diagnósticas después del tratamiento
- Inhibidor de punto de control inmunitario: fármaco que bloquea las señales de supresión inmunitaria de las células cancerosas para que las células T puedan atacarlas
- CD47: proteína de superficie celular que emite una señal de “no me comas” y cuya sobreexpresión permite a las células cancerosas evadir el ataque inmunitario
Apoyo a la investigación
- Subvenciones científicas de la Sociedad Japonesa para la Promoción de la Ciencia (JSPS) (23H00551, 22K18440)
- Programa JSPS J-PEAKS (JPJS00420230006)
- Programa de co-creación del ecosistema de startups de la Agencia de Ciencia y Tecnología de Japón (JST) (JPMJSF2318)
- Programa JST SPRING (JPMJSP2102)
1 comentarios
Comentarios en Hacker News
Desde el año pasado he estado acompañando el tratamiento contra el cáncer de mi padre, y por eso me metí a fondo en este tema
Soy ingeniero, no biólogo, pero me parece interesante que las enzimas que corrigen las mutaciones que surgen durante la replicación genética funcionen como una defensa de primera línea (L1 defense)
La mayoría de la investigación se enfoca en eliminar tumores, pero me pregunto si no existe trabajo orientado más bien a reforzar esta enzima en sí o a corregir mejor los errores de replicación
De unas 10^16 divisiones celulares a lo largo de la vida, solo unas cuantas mutaciones logran atravesar L1
Mejorar aún más un sistema tan perfecto es difícil; fortalecer el sistema inmunológico parece un enfoque más realista
Todos los seres vivos evolucionan para aumentar la eficiencia de replicación, pero más allá de cierto punto la deriva genética (drift) se vuelve más fuerte que la presión de selección, por lo que persiste una tasa de error
El tamaño de la población determina ese equilibrio, y mientras más pequeña sea la población, mayor será la tasa de mutación
El concepto que explica este fenómeno es la Drift Barrier Hypothesis, y el artículo relacionado puede verse aquí
Hay una tira de PhD Comics que lo explica bien
Las células tienen un acelerador (oncogene) y un freno (tumor suppressor)
Por ejemplo, RAS promueve la división celular, y TP53 detecta estrés e induce la autodestrucción de la célula
El cáncer no consiste solo en mutaciones puntuales, sino también en alteraciones en el número de copias, reordenamientos cromosómicos y cambios metabólicos, entre otras cosas
Un enfoque para reforzar la defensa L1 es técnicamente muy difícil y, por ahora, las limitaciones de la edición genética siguen siendo grandes
En cambio, ya existen fármacos dirigidos a genes de reparación del ADN como PARP y BRCA1/2, y algunos han mostrado casos de tratamiento exitoso
Como referencia, también es útil la serie Hallmarks of Cancer, que resume las características del cáncer
Por ejemplo, en este artículo se presenta investigación sobre moléculas pequeñas que corrigen p53 mutado
Eso de “100% de respuesta, 0% de efectos secundarios” realmente suena como una noticia que cambiaría el mundo
Me pregunto si hay alguna razón por la que esto parece demasiado bueno para ser verdad
La mayoría de estos resultados iniciales no llegan a la clínica, pero este estudio resulta bastante interesante porque usa un nuevo enfoque basado en la vía PD-1/PD-L1
Se puede ser cautelosamente optimista
Al revisar el artículo con más detalle, veo que una gráfica marcada como n=3 en realidad dice n=5
Podría ser un simple error, pero despierta sospechas de manipulación de datos
Además, tampoco está claro por qué usaron un anticuerpo PD-L1. Se sabe que el modelo Colon-26 utilizado no responde bien a inhibidores de PD-L1
Las bacterias anaerobias se multiplican solo dentro del tumor, donde falta oxígeno, inducen una respuesta inmunitaria y luego son eliminadas en el tejido sano
Como dicen los matemáticos, “cuantos más artículos malos haya, más logros grandiosos habrá”; en biología, los intentos pioneros también suelen ser toscos
La muestra es pequeña, pero en ambos casos se observó una supervivencia del 100%
Me preguntaba si es común que los artículos de investigación japoneses sean así de breves y claros
¿O te referías al comunicado de prensa?
Qué bueno que hayan agregado “in mice” al título
Casi me ilusiono para nada
Incluso desde el punto de vista de un no especialista, impresiona que hayan creado un mecanismo que solo se autorreplica en tumores
Por eso se multiplica en el tumor y muere en otros tejidos. Es una idea realmente ingeniosa
Ojalá esto sea real
Nunca he visto que uno de esos “tratamientos revolucionarios contra el cáncer” de los que hablan en las noticias realmente funcione en personas
Casi siempre al final se vuelve a la quimioterapia y la radiación
Aun así, que la leucemia se haya vuelto en cierta medida tratable ya es un gran avance
Incluso que la supervivencia a 5 años suba apenas 0.5% ya es un logro importante
El problema es que los medios cubren más los “tratamientos revolucionarios” que estas mejoras graduales
Además, la comercialización tarda décadas
Aun así, en general las tasas de supervivencia siguen aumentando
Es un proceso lento pero constante, como el avance de la energía solar o de las baterías
Sin embargo, los nuevos tratamientos sí existen y están salvando vidas
Por ejemplo, un familiar logró una recuperación casi equivalente a una curación de un cáncer de próstata metastásico gracias a la terapia con ligandos radiactivos
En este artículo de la BBC se menciona investigación para encontrar sustancias antibióticas en la sangre de cocodrilo
Como alguien que trabaja en este campo, diría que esto es una afirmación exagerada basada en experimentos con ratones
El anticuerpo PD-L1 solo funciona en cánceres positivos para PD-L1, y Doxy es un antitumoral viejo
No significa mucho hasta ver resultados de fase 2 y 3 (PFS, OS, ORR, CR, etc.)
La terapia CAR-T está mucho más avanzada y terminará convirtiéndose en la corriente principal
Los datos de ensayos clínicos son demasiado limitados, así que el tratamiento real de pacientes todavía se siente como un juego de probabilidades
Incluso modelos experimentales como las células HeLa reflejan mal la realidad
Si se vuelven a inyectar las bacterias, ¿el sistema inmune no las eliminaría de inmediato?
En el caso de cáncer metastásico, ¿habría que inyectarlas en cada lesión?
¿Qué pasa si las bacterias infectan otros órganos?
¿Existe algún plan de respuesta con antibióticos?
Como el suministro de oxígeno cambia según el tamaño del tumor, me pregunto si funcionaría en tumores grandes o en micrometástasis
Que en el estudio comparen el anticuerpo PD-L1 o Doxy como “tratamiento estándar” parece más bien una línea base de referencia
Aun así, la terapia CAR-T sigue teniendo dificultades en tumores sólidos
Lo interesante de este trabajo es que, en vez de quedar bloqueado por el microambiente tumoral como suele pasar, aprovecha ese mismo entorno