El Nobel de Fisiología o Medicina 2023 fue otorgado a Katalin Karikó y Drew Weissman
(nobelprize.org)- Katalin Karikó y Drew Weissman recibieron conjuntamente el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2023 por sus descubrimientos fundamentales para las vacunas de mRNA, que hicieron posible el rápido desarrollo de vacunas durante la pandemia de COVID-19
- Su investigación aportó una nueva comprensión de cómo el mRNA interactúa con el sistema inmunitario y aceleró de forma significativa la respuesta a la pandemia iniciada a comienzos de 2020
- La producción tradicional de vacunas requería cultivos celulares a gran escala para métodos basados en virus completos, proteínas o vectores, lo que dificultaba responder con rapidez a la propagación urgente de enfermedades infecciosas
- En 2005 demostraron que el mRNA con bases modificadas podía eliminar casi por completo la respuesta inflamatoria, y en 2008 y 2010 publicaron resultados que mostraban que el mRNA modificado aumentaba de forma importante la producción de proteínas
- Dos vacunas de mRNA con bases modificadas que codificaban la proteína de superficie de SARS-CoV-2 fueron aprobadas en diciembre de 2020, con una protección de alrededor del 95% y más de 13.000 millones de dosis administradas en todo el mundo
Decisión del premio y aporte central
- La Asamblea Nobel del Karolinska Institutet decidió otorgar conjuntamente el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2023 a Katalin Karikó y Drew Weissman
- El motivo del premio fue el descubrimiento de modificaciones de bases de nucleósidos que hicieron posible el desarrollo de vacunas de mRNA eficaces contra el COVID-19
- Este descubrimiento cambió de manera fundamental la comprensión de la interacción entre el mRNA y el sistema inmunitario, y contribuyó a una velocidad sin precedentes en el desarrollo de vacunas durante la pandemia, una de las grandes crisis sanitarias modernas
Limitaciones de velocidad de las tecnologías de vacunas tradicionales
- Las vacunas inducen una respuesta inmunitaria contra un patógeno específico, para que el cuerpo responda más rápido a la enfermedad ante una exposición posterior
- Las vacunas basadas en virus inactivados o atenuados se usan desde hace mucho tiempo; ejemplos representativos son las vacunas contra la polio, el sarampión y la fiebre amarilla
- Max Theiler recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1951 por el desarrollo de la vacuna contra la fiebre amarilla
- Con los avances de la biología molecular, también se desarrollaron vacunas basadas en componentes virales individuales en lugar del virus completo
- Un método consiste en usar información genética que codifica proteínas de la superficie viral para inducir la formación de anticuerpos
- Las vacunas contra el virus de la hepatitis B y el virus del papiloma humano son ejemplos de ello
- También se usa un método que transfiere parte de la información genética viral a un vector viral portador inofensivo
- Se aplicó en vacunas contra el virus del Ébola
- Cuando se inyecta una vacuna vectorial, las proteínas virales seleccionadas se producen en las células y estimulan una respuesta inmunitaria contra el virus objetivo
- La producción de vacunas basadas en virus completos, proteínas o vectores requiere cultivos celulares a gran escala
- Este proceso intensivo en recursos dificulta la producción rápida de vacunas durante brotes y pandemias
- Desde hace tiempo, los investigadores buscaban tecnologías de vacunas que no dependieran de cultivos celulares, pero no era sencillo
La idea de las vacunas de mRNA y los primeros obstáculos
- Dentro de las células, la información genética codificada en el DNA se transfiere al RNA mensajero (mRNA), y el mRNA se usa como molde para la producción de proteínas
- En la década de 1980 se introdujo la transcripción in vitro, un método eficiente para producir mRNA sin cultivos celulares
- Este método aceleró el desarrollo de aplicaciones de biología molecular en varios campos
- También se difundió la idea de usar la tecnología de mRNA en vacunas y tratamientos
- Para fines clínicos, la tecnología de mRNA aún enfrentaba varios obstáculos
- Se consideraba que el mRNA producido por transcripción in vitro era inestable y difícil de administrar
- Hacían falta sistemas sofisticados de transportadores lipídicos para encapsular el mRNA
- El mRNA producido in vitro provocaba respuestas inflamatorias
- Katalin Karikó se enfocó en desarrollar formas de utilizar el mRNA con fines terapéuticos
- A comienzos de la década de 1990, cuando era profesora asistente en la University of Pennsylvania, tuvo dificultades para convencer a financiadores de investigación, pero mantuvo su visión sobre el potencial terapéutico del mRNA
- Drew Weissman estaba interesado en las células dendríticas, importantes para la vigilancia inmunitaria y la activación de respuestas inmunitarias inducidas por vacunas
- La colaboración entre Karikó y Weissman se centró en cómo distintos tipos de RNA interactúan con el sistema inmunitario
El descubrimiento de que las modificaciones de bases reducen la respuesta inflamatoria
- Karikó y Weissman observaron que las células dendríticas reconocían el mRNA transcrito in vitro como material extraño, se activaban y liberaban moléculas señalizadoras inflamatorias
- En cambio, el mRNA proveniente de células de mamíferos no generaba la misma reacción, por lo que ambos investigadores concluyeron que había características importantes que distinguían los tipos de mRNA
- El RNA contiene cuatro bases, A, U, G y C, que corresponden a A, T, G y C del DNA
- Las bases del RNA de células de mamíferos suelen estar modificadas químicamente
- El mRNA transcrito in vitro no tiene esas modificaciones
- Para comprobar si la ausencia de modificaciones de bases podía explicar la respuesta inflamatoria no deseada, los dos investigadores crearon variantes de mRNA con distintas modificaciones químicas de bases y las administraron a células dendríticas
- El resultado fue claro
- Cuando el mRNA incluía modificaciones de bases, la respuesta inflamatoria casi desaparecía
- Cambió la comprensión de cómo las células reconocen y responden a distintas formas de mRNA
- Este resultado se publicó en 2005, 15 años antes de la pandemia de COVID-19
Aumento de la producción de proteínas y eliminación de barreras para la aplicación clínica
- En estudios adicionales publicados en 2008 y 2010, Karikó y Weissman mostraron que la administración de mRNA con bases modificadas aumentaba mucho la producción de proteínas en comparación con el mRNA no modificado
- Este efecto se debía a una menor activación de enzimas que regulan la producción de proteínas
- Las modificaciones de bases redujeron simultáneamente dos problemas clave
- Disminución de la respuesta inflamatoria
- Aumento de la producción de proteínas
- Estos descubrimientos eliminaron obstáculos importantes en el camino hacia la aplicación clínica del mRNA
Aplicación que condujo al desarrollo de vacunas contra el COVID-19
- El interés por la tecnología de mRNA creció y, para 2010, varias empresas participaban en el desarrollo de este enfoque
- También se impulsó el desarrollo de vacunas contra el virus del Zika y MERS-CoV
- MERS-CoV está estrechamente relacionado con SARS-CoV-2
- Tras el estallido de la pandemia de COVID-19, se desarrollaron a velocidad récord dos vacunas de mRNA con bases modificadas que codificaban la proteína de superficie de SARS-CoV-2
- Se informó una protección de alrededor del 95%
- Ambas vacunas fueron aprobadas en diciembre de 2020
- La flexibilidad y velocidad de desarrollo de las vacunas de mRNA abrieron la posibilidad de usar esta plataforma para vacunas contra otras enfermedades infecciosas
- En el futuro, esta tecnología también podría usarse para la administración de proteínas terapéuticas y algunos tratamientos contra el cáncer
Escala de vacunación y estudios principales
- Para SARS-CoV-2 también se introdujeron rápidamente otras vacunas basadas en metodologías diferentes
- A nivel mundial, se administraron más de 13.000 millones de dosis de vacunas contra el COVID-19
- Las vacunas salvaron millones de vidas, previnieron cuadros graves en muchas más personas y contribuyeron a la reapertura de la sociedad y al retorno a la normalidad
- Los estudios publicados más importantes son los siguientes
- Karikó, Buckstein, Ni, Weissman, “Suppression of RNA Recognition by Toll-like Receptors: The impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA”, Immunity, 2005
- Karikó et al., “Incorporation of pseudouridine into mRNA yields superior nonimmunogenic vector with increased translational capacity and biological stability”, Molecular Therapy, 2008
- Anderson et al., “Incorporation of pseudouridine into mRNA enhances translation by diminishing PKR activation”, Nucleic Acids Research, 2010
- Más detalles sobre el contexto científico se recopilan en Discoveries concerning nucleoside base modifications that enabled the development of effective mRNA vaccines against COVID-19
2 comentarios
Pensé que se lo darían a Karikó, y al final sí jaja
Este video sobre el mRNA está interesante. https://www.youtube.com/watch?v=hQVNdtLFGaY
Opiniones en Hacker News
El caso de la Dra. Karikó hace preguntarse cuánta investigación potencialmente revolucionaria en ciencias de la vida está siendo ignorada, y si organizaciones como YC tienen suficientes mecanismos para detectar startups de ese tipo.
Karikó necesitaba financiamiento para impulsar una idea que en ese momento parecía disparatada, pero no lo obtuvo, mientras que investigaciones más convencionales sí eran recompensadas. Las principales revistas académicas también rechazaron su artículo y, cuando finalmente se publicó en Immunity, casi no recibió atención. El Dr. Weissman habló con farmacéuticas e inversionistas de venture capital, pero a nadie le importó; dijo: “gritamos mucho, pero nadie escuchó”.
https://www.nytimes.com/2021/04/08/health/coronavirus-mrna-k...
Más bien, los científicos suelen ser de los más abiertos a ideas nuevas, pero filtrar las malas ideas también es parte de su trabajo. Al estar curtidos por un flujo constante de ideas plausibles, no pueden seguirles la pista a todas. Por eso esta historia parece seguir un patrón bastante tradicional en la historia de las ideas revolucionarias: como en el caso de John Snow y el cólera, hizo falta mucho tiempo y muchas vidas para que fuera aceptada.
El artículo original desaparece y solo queda una página en cambio constante, donde quizá se eliminó contenido por razones distintas de la exactitud, por ejemplo, la coherencia narrativa. Bastaría con escribir un artículo nuevo.
Aunque no fue fácil, las farmacéuticas terminaron invirtiendo.
La entrevista a Karikó estuvo buena: https://josephnoelwalker.com/147-katalin-kariko/
Su vida es muy interesante, así que pensé que sería bueno que escribiera sus memorias, y el 10 de octubre sale su libro de memorias: https://www.penguinrandomhouse.com/books/706251/breaking-thr...
Extracto: https://x.com/swyx/status/1490363488824627200?s=20
Es difícil imaginar lo que se debe sentir al ponerse personalmente tu propia vacuna y saber que, gracias a la perseverancia y a las pocas personas que creyeron en ti en los momentos más difíciles, salvaste innumerables vidas.
Pensé que las vacunas de mRNA iban a dar lugar a un Premio Nobel; lo tienen más que merecido y su impacto seguirá durante décadas.
Como contexto, las vacunas contra la gripe tuvieron durante mucho tiempo el “problema del huevo”. La vacuna se cultivaba en huevos de gallina en un entorno estéril, y el gobierno de Estados Unidos gasta miles de millones de dólares cada año para mantener esa línea de producción. Después de elegir las cepas de gripe que se espera que circulen, toma 4 o 5 meses tener la vacuna lista, y la línea de producción tampoco es fácil de escalar rápido. Como las personas con alergia al huevo por lo general tienen dificultades para recibir la vacuna contra la gripe, por eso se les pregunta antes de aplicársela.
Durante décadas, el gobierno de Estados Unidos financió investigaciones para salir de este sistema, y ese trabajo terminó llevando a las vacunas de mRNA. No requieren huevos de gallina y el tiempo previo de producción de vacunas se reduce a casi inmediato. Por eso, durante Covid, se pudieron crear vacunas candidatas en cuestión de días. Eso derivó en teorías conspirativas de que se habían hecho con demasiada prisa y no eran seguras, pero la rapidez para cambiar de vacuna era precisamente el objetivo de décadas de investigación. En el futuro, las vacunas de mRNA se aplicarán también a enfermedades para las que hasta ahora no se habían podido crear vacunas.
Pero me pregunto si la interpretación de “no se hizo a las apuradas porque es fruto de décadas de investigación” podría aplicarse del mismo modo a los primeros aviones. Cuando los hermanos Wright hicieron volar su avión, la humanidad llevaba miles de años estudiando el vuelo. ¿Eso significa que te subirías a ese avión para cruzar el Atlántico, o caerías en la “teoría conspirativa” de que quizá aún no habían resuelto todos sus defectos?
Es un buen recordatorio de que las instituciones académicas a menudo no reconocen a sus mejores talentos internos: https://www.nytimes.com/2021/04/08/health/coronavirus-mrna-k...
La Dra. Karikó tuvo durante mucho tiempo una carrera inestable en la University of Pennsylvania, tuvo que ir cambiando de laboratorio y depender de varios científicos sénior, y su sueldo nunca superó los 60,000 dólares
También tiene ventaja el profesor que sabe redactar bien solicitudes de financiamiento. Porque con ese dinero puede contratar a muchos estudiantes de posgrado para generar más avances incrementales y producir más artículos. Una persona que se concentra en descubrimientos reales y no publica mucho hasta tener algo verdaderamente importante que decir no encaja bien en esta estructura
Karikó obtuvo su doctorado en Hungría e hizo un posdoctorado en Temple U., así que no tenía una trayectoria de élite. En Penn era “profesora investigadora asistente, un puesto de bajo rango, y no estaba diseñado para conducir a una plaza permanente con tenure”. Luego, cuando su jefe se fue, quedó sin laboratorio ni financiamiento, y solo pudo quedarse en Penn si otro laboratorio la aceptaba
Karikó fue ubicada en una vía sin tenure y adjunta, y nada de lo que hiciera cambiaba mucho las cosas. Esto también pasa en empresas privadas. El problema es un elitismo que deja escapar talento y resultados, y es una falla evidente y flagrante
En Estados Unidos ha existido por mucho tiempo una cultura que, aunque imperfecta, rechaza activamente el elitismo y las clases. Cosas como “todos los hombres son creados iguales”, “todo hombre es rey”, la meritocracia, la creencia de que con esfuerzo se puede lograr cualquier cosa, la tierra de las oportunidades, el sueño americano. Esa igualdad y el respeto por los demás también son la base del voto
Pero la moda dominante de hoy, como una especie de neorreaccionarismo, parece rechazar y ridiculizar eso en lugar de impulsarlo. Muchas personas buscan justificar prejuicios y exclusiones, aceptar el ego y la codicia individuales, y burlarse del bien común. Creo que es porque, si se aceptan derechos y oportunidades universales, e igualdad, tampoco se pueden evitar los ideales liberales, y eso es precisamente el blanco del reaccionarismo
Tiene un historial de reconocer grandes logros científicos solo después de mucho tiempo, y si el científico muere mientras tanto, pierde la posibilidad de recibir el premio
https://www.nature.com/articles/d41586-023-03086-3
La escena en la que el israelí explica que su papel es oponerse al consenso, y recibe la autoridad y los recursos para planear en consecuencia por si acaso. Ojalá hubiera varios fondos separados para investigación. Uno razonable para apuestas de largo plazo, e incluso otro más pequeño para excéntricos. Formalizar un modelo así también podría reducir de antemano la reacción tipo “desperdicio de impuestos”
Como contribuyente, me daría gusto que investigadores, artistas, periodistas, músicos y todo tipo de excéntricos recibieran alguna forma de ingreso básico para poder trabajar sin pasar hambre. Si pensamos en el tamaño del despilfarro habitual y los presupuestos clientelares, el apoyo a genios no es más que un error de redondeo. Si 1 de cada 1000 casos despega, ya es un gran negocio para la sociedad, y quizá la mejor inversión
Es un concepto que siempre aparece en las historias de éxito empresarial, pero aquí todavía no había salido. Las instituciones también suelen no reconocer investigaciones que al final no llevan a ningún resultado. Lo único que se puede decir es que hay demasiado ruido y es difícil encontrar las joyas
¿Es esta la primera ejecución remota de código práctica y desplegable a gran escala en humanos, o hubo casos anteriores?
En particular, me pareció divertido el bypass antiviral ridículamente efectivo de introducir sutilmente seudouridina (Ψ) en el payload para que el sistema antiviral no lo hubiera visto antes y lo ignorara. Un bypass así sin duda merece un Nobel
La tecnología de mRNA elimina mucha carga innecesaria y se parece más a producir en masa hebras muy pequeñas de mRNA y entregarlas directamente
No al revés
La verdadera pregunta ahora es cuándo se usará para dopaje. Francamente, sospecho que quizá ya se esté usando
El artículo de 2005 que empezó todo es este: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16111635/
Como no especialista, a menudo me pregunto si podría entender la importancia de un artículo tan técnico si empezara a leerlo al azar. Probablemente sería difícil sin los conocimientos de base adecuados
Lo leí cuando era estudiante de pregrado y me pareció realmente interesante. Estoy pensando en iniciar un canal de YouTube que explique avances como este siguiendo los artículos originales, y si te interesa, cuando haga algunos te contactaré como grupo focal
Es un caso en el que el número de citas tampoco identifica bien un artículo importante. En cambio, el artículo de Doudna y Charpentier salió hace 12 años y tiene 17,000 citas. Por diversión, estaría bien que Immunity publicara las revisiones de pares para mostrar qué ha cambiado ahora que pasaron 20 años
Lo tienen más que merecido. Mucho antes de la pandemia ya me interesaban las vacunas para el tratamiento del cáncer y venía siguiendo las vacunas de mRNA; esta tecnología es impresionante y llevó muchísimas batallas llevarla hasta la etapa de producción
La velocidad y flexibilidad de la tecnología son un avance realmente enorme
Si uno piensa que su artículo histórico fue rechazado de entrada por Nature, no sabe si reír o llorar.
El último día, alguien vio el título de la presentación y preguntó: “¿De verdad funciona?”, y cuando le dijeron que sí, respondió: “Dios mío”.
Tengo una duda para alguien que sepa más: ¿por qué este Nobel fue solo para estas dos personas y dejó fuera a Özlem Türeci y Uğur Şahin?
Las cuatro personas habían recibido juntas premios anteriores, y BioNTech, de Özlem Türeci y Uğur Şahin, llevó la vacuna al mercado tras décadas de investigación. Esos dos son multimillonarios, así que seguramente están bien, pero hicieron una gran contribución al descubrimiento y la tecnología, y quedar fuera de un premio tan importante debe doler bastante.
Es un premio para reconocer descubrimientos básicos de gran impacto.
Curiosamente, ayer me puse mi cuarta vacuna contra el Covid junto con la de la gripe.
Me puse dos en 2021, una en 2022 y ayer la cuarta; las vacunas son una verdadera bendición. Todavía nunca me he contagiado de Covid.