Una vacuna experimental contra el VIH indujo anticuerpos raros y esenciales en humanos

• Un candidato a vacuna contra el VIH del Duke Human Vaccine Institute indujo niveles bajos de anticuerpos ampliamente neutralizantes en un pequeño ensayo clínico de fase 1 en humanos realizado en 2019
• El objetivo es la MPER de la envoltura del VIH-1, una región que se mantiene relativamente estable aunque el virus mute y puede ser blanco de anticuerpos capaces de bloquear varias cepas de VIH
• Aunque la mayoría de los 20 participantes sanos VIH negativos recibieron solo 2 dosis, se confirmó una tasa de respuesta sérica del 95% y una tasa de respuesta de células T CD4+ en sangre del 100%
• El ensayo se suspendió tras una reacción alérgica no potencialmente mortal en un participante, y el equipo de investigación considera que lo más probable es que la causa haya sido un aditivo
• Se necesitan respuestas más potentes y atacar otros sitios vulnerables; es probable que una vacuna exitosa contra el VIH tenga al menos 3 componentes dirigidos a distintas regiones del virus

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Respuesta inicial de anticuerpos generada por una vacuna dirigida a la MPER

• Un candidato a vacuna contra el VIH desarrollado por el Duke Human Vaccine Institute indujo niveles bajos de anticuerpos ampliamente neutralizantes contra el VIH en un pequeño grupo de personas inscritas en un ensayo clínico en 2019
• Los resultados publicados en Cell el 17 de mayo muestran que la vacunación puede iniciar una respuesta de anticuerpos contra diversas cepas de VIH, y que ese proceso puede aparecer en cuestión de semanas
• El objetivo de la vacuna es la región externa proximal a la membrana (MPER) de la envoltura del VIH-1
  • La MPER es una región que permanece estable aunque el virus mute
  • Los anticuerpos dirigidos a esta región pueden bloquear la infección por varias cepas de VIH en circulación
• Barton F. Haynes evaluó estos resultados como un avance que demuestra que la inmunización puede inducir anticuerpos capaces de neutralizar las cepas de VIH más difíciles
  • El siguiente paso es inducir anticuerpos neutralizantes más potentes contra otras partes del VIH para impedir la evasión viral
  • Los investigadores consideran que aún no han alcanzado el objetivo, pero que el camino a seguir quedó mucho más claro

Respuestas observadas en la fase 1 y motivo de la suspensión

• El equipo de investigación analizó los datos de fase 1 del candidato a vacuna desarrollado en el DHVI por Haynes y S. Munir Alam
  • Los participantes fueron 20 personas sanas VIH negativas
  • 15 recibieron 2 de las 4 dosis planificadas
  • 5 recibieron 3 dosis
• Con solo dos aplicaciones se observaron dos indicadores de una fuerte activación inmunitaria
  • Indicadores de respuesta: {b:95,100}
  • La tasa de respuesta sérica fue del 95%
  • La tasa de respuesta de células T CD4+ en sangre fue del 100%
  • La mayor parte de la respuesta sérica se asignó a la zona del virus a la que apuntaba la vacuna
  • También se indujeron anticuerpos ampliamente neutralizantes después de dos aplicaciones
• Wilton Williams explicó que, para que aparezcan anticuerpos ampliamente neutralizantes, se necesita una serie de eventos y, tras una infección, eso normalmente tarda años
  • El desafío del desarrollo de vacunas era reproducir este proceso en un plazo más corto
  • Con esta molécula vacunal, los anticuerpos neutralizantes aparecieron en cuestión de semanas
• El ensayo se suspendió debido a una reacción alérgica no potencialmente mortal en un participante
  • Esta reacción fue similar a casos reportados raramente tras la vacunación contra la COVID-19
  • El equipo de investigación investigó la causa y considera que lo más probable es que haya sido un aditivo

Condiciones para avanzar hacia una vacuna más potente contra el VIH

• Las células inmunitarias clave de la vacuna permanecieron en un estado de desarrollo que les permitía seguir adquiriendo mutaciones y evolucionar en respuesta a un virus cambiante
• Se necesita trabajar para generar una respuesta más robusta y atacar más regiones de la envoltura del VIH
  • Es probable que una vacuna exitosa contra el VIH tenga al menos 3 componentes dirigidos a distintas regiones del virus
  • Haynes considera que hay que atacar todos los sitios vulnerables de la envoltura para que el virus no pueda evadirla
  • Estos resultados mostraron que la vacunación puede inducir en humanos anticuerpos ampliamente neutralizantes, y sirven como base para repetir el mismo enfoque con inmunógenos dirigidos a otros sitios vulnerables

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Comentarios en Hacker News

• Animación que muestra el proceso por el que el VIH infecta una célula T
  https://vimeo.com/260291607

  • Ojalá alguien pudiera publicarlo como una entrada nueva. Me gustaría leer las reacciones de personas con conocimientos especializados sobre este video
    Los virus son realmente asombrosos, y este video muestra especialmente bien cuántos sistemas esenciales secuestra el VIH. Ahora entiendo mejor por qué una “cura” para los virus es una tecnología tipo santo grial. Me hace pensar cómo se podría detener algo así sin causar daño colateral a procesos celulares normales y esenciales
  • El nivel de detalle del conocimiento sobre este proceso es sorprendente. Nunca he estudiado este campo, así que en cada etapa pensaba: “¿cómo demonios sabemos esto?”
  • La parte más impresionante del video fue el proceso de transcripción. Parece como si el cabezal de una máquina de Turing recorriera la “cinta”
    Es realmente increíble que esto ocurra dentro del cuerpo a escala nanométrica
  • Este video da miedo. Pensar que esos virus como máquinas alienígenas están haciendo cosas extrañas dentro de mi cuerpo innumerables veces por segundo es aterrador
  • La animación es tan impactante que ahora también me gustaría ver una versión actualizada que incluya incluso cómo funciona una vacuna

• El artículo real está aquí: https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00459-8
  No sé por qué el comunicado de prensa no puso un enlace directo

• Hay una parte que dice: “Otras características de la vacuna también fueron prometedoras, en particular que las células inmunitarias clave permanecieron en un estado de desarrollo en el que podían seguir adquiriendo mutaciones y así evolucionar junto con un virus en constante cambio”
  Según entiendo, la hipermutación somática es un proceso que solo ocurre dentro del centro germinal, así que me pregunto si eso es lo que está pasando aquí

• El artículo de Cell está aquí: https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00459-8

  • No entiendo que el comunicado de prensa no haya enlazado el artículo

• Los resultados se ven muy prometedores. Pero parece que la vacunación se hizo en 2017, así que me pregunto por qué apenas nos estamos enterando ahora

  • Si la inmunidad no dura mucho, no tiene tanto valor. Ya existen opciones de efecto a corto plazo como PrEP
    Si hubiera durado hasta el quinto año, es decir, hasta 2019, eso sí sería algo muy importante
  • El artículo se publicó el viernes

• Parece que esto podría ser una herramienta preventiva útil. Para ofrecer un tratamiento duradero a pacientes ya infectados, probablemente también sería indispensable una terapia aparte que elimine el provirus con CRISPR
  https://www.bbc.com/news/health-68609297

  • Basta con buscar EBT 101. El ensayo clínico en humanos de una terapia contra el VIH basada en CRISPR comenzó el año pasado
    Lo lleva a cabo el mismo equipo que había curado el SIV en monos con la misma técnica
  • Según mi entendimiento muy simplificado de no experto, una vacuna contra el VIH también podría ayudar a personas VIH positivas. Si la infección está bien controlada, podría reducir la transmisión de células infectadas a células no infectadas

• No soy inmunólogo y tampoco sé mucho de biología. Me pregunto qué tan importante es este logro y si es confiable

  • Es impresionante que se pueda inducir la producción de anticuerpos dirigidos a partes estables del virus. Al final, parece que hará falta un enfoque multifacético para responder a las variantes
    No soy inmunólogo, pero el artículo en sí era bastante superficial. Si está en ensayos clínicos, supongo que debe haber un white paper o un artículo científico

• No soy en absoluto especialista en esta área, así que lo siguiente puede verse como una pregunta ignorante. Según entiendo, el VIH de hecho se ha usado de forma útil para desarrollar el mecanismo de entrega de algunas terapias potenciales
  ¿Podría una vacuna de este tipo llegar a inutilizar esas terapias?

  • No. El objetivo de la vacuna es la cubierta proteica del virus que induce la unión de anticuerpos. La razón por la que el VIH es útil en otras aplicaciones es que algunas proteínas, como la transcriptasa inversa, son herramientas de ingeniería molecular muy útiles, y se usan como componentes individuales
    Curiosamente, uno de los intentos fallidos de vacuna contra COVID fue la vacuna proteica de University Of Queensland, en Australia. La idea era inyectar una proteína spike de COVID fijada en su forma[1], para presentar la misma forma de la proteína que tiene en la superficie del virus e inducir una respuesta de anticuerpos más “precisa”. En cambio, si simplemente descompones el virus en proteínas libres, no se ven con la misma forma
    El problema fue que esa tecnología se basaba en una secuencia proteica llamada gp41. gp41 es una subunidad de la proteína spike del VIH. No era VIH ni provenía de un virus real de VIH, sino una secuencia clonada aparte y producida en laboratorio
    Pero, por desgracia, parte de la respuesta inmune a la vacuna produjo anticuerpos de unión al VIH, y eran lo suficientemente parecidos a los anticuerpos reales de unión al VIH como para causar falsos positivos en las pruebas de VIH. Es decir, durante algunos meses podías dar positivo para VIH, aunque en realidad no estuvieras infectado, sino que simplemente habías generado suficientes anticuerpos como para reaccionar en los métodos normales de análisis de VIH. Por ejemplo, una prueba PCR de VIH habría mostrado que no había infección. Pero teniendo otras opciones de vacuna disponibles, en la práctica era problemático dejar a mucha gente en una situación en la que fuera difícil distinguirlos, en pruebas, de la población VIH positiva
    [1] https://www.nature.com/articles/d42473-020-00504-2

• ¿Este comunicado universitario menciona a Cell pero no enlaza el artículo? Qué frustrante

  • https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.04.033

• Me pregunto qué tan grandes serán las diferencias en la respuesta inmune entre distintos grupos