Científicos logran domesticar una proteína caótica que impulsa el 75% de los cánceres
- Investigadores de la Universidad de California en Riverside descubrieron una forma de controlar MYC, una proteína amorfa que agrava la mayoría de los cánceres humanos.
- En las células normales, MYC ayuda a guiar el proceso de transcripción mediante el cual el ADN se convierte en ARN y, finalmente, en proteínas.
- En las células cancerosas, MYC está hiperactiva y no se regula correctamente.
El desafío de controlar MYC
- A diferencia de la mayoría de las otras proteínas, MYC no tiene estructura y se la describe como una "masa aleatoria".
- Los pipelines tradicionales de descubrimiento de fármacos dependen de estructuras bien definidas, pero MYC no tiene una.
Un nuevo compuesto peptídico
- El equipo describió en el Journal of the American Chemical Society un compuesto peptídico que se une a MYC e inhibe su actividad.
- En 2018, los investigadores descubrieron que cambiar la rigidez y la forma del péptido mejoraba su capacidad para interactuar con proteínas sin estructura como MYC.
- El nuevo péptido se une directamente a MYC con una afinidad submicromolar, cercana a la fuerza de un anticuerpo.
Un paso más cerca del objetivo de desarrollar un fármaco
- El equipo mejoró el rendimiento de unión de este péptido en dos dígitos frente a versiones anteriores, acercándose más al objetivo del desarrollo de fármacos.
- Actualmente, los investigadores están usando nanopartículas lipídicas para encontrar formas de administrar el péptido dentro de las células.
- El equipo también está desarrollando química para mejorar la capacidad del péptido de ingresar a las células.
Laboratorio de UC Riverside
- El laboratorio de Xue en UC Riverside desarrolla herramientas moleculares para comprender mejor la biología y aprovecha ese conocimiento para el descubrimiento de fármacos.
- Xue ha tenido durante mucho tiempo interés en la química de los procesos caóticos y se sintió atraído por el desafío de domesticar MYC.
- MYC es considerada uno de los santos griales del desarrollo de fármacos contra el cáncer porque no tiene estructura y afecta directamente a muchos tipos de cáncer.
Opinión de GN⁺
- Esta investigación ofrece esperanza para abrir una nueva era en el tratamiento del cáncer. MYC es un factor clave que impulsa el crecimiento ilimitado de las células cancerosas, por lo que encontrar una forma de controlarla es muy importante.
- El desarrollo de fármacos basados en péptidos plantea un enfoque nuevo, distinto de los métodos tradicionales de descubrimiento de medicamentos. Esto abre nuevas posibilidades para desarrollar fármacos dirigidos a proteínas sin estructura.
- Este artículo muestra un avance importante en la investigación y el tratamiento del cáncer, y en particular puede despertar interés por los estudios dirigidos a proteínas carentes de estructura.
1 comentarios
Opiniones de Hacker News
Me pregunto cómo es posible que esta proteína MYC “no tenga estructura”
Hasta donde sé, la estructura de una proteína surge de forma natural durante la transcripción, cuando varios aminoácidos se atraen o se repelen entre sí, y las interacciones entre proteínas también dependen de su forma tridimensional
Si una proteína no tiene estructura, siento que me falta entender cómo puede cumplir una función
Por lo general conviene pensarlas como un conjunto de estados en los que permanecen temporalmente con mayor frecuencia, y cosas como las modificaciones postraduccionales cambian qué formas visita la proteína y durante cuánto tiempo
Las otras respuestas se parecen más a explicaciones imprecisas cuya forma de pensar sobre la estructura de las proteínas está atrasada por más de 15 años
Imagínate unos fideos arremolinados en los que ciertos tramos, o todo el conjunto, permanecen más tiempo en determinadas formas y disposiciones que en otras
Sobre MYC, este artículo da una mejor idea: https://europepmc.org/article/MED/22457068
Si quieres saber más sobre las proteínas desordenadas humanas, DisProt es un buen punto de partida: https://disprot.org
Pero no es raro que una parte de una proteína tenga una región desordenada/intrínsecamente desordenada que se mueve por completo sin una forma consistente
MYC está cerca de ese extremo: solo tiene una región con estructura consistente, y el resto adopta formas según las otras proteínas a las que se une, o fluctúa
Quizá este artículo no sea el mejor, pero revisa en cierta medida el carácter desordenado de MYC junto con otros temas: https://www.cell.com/trends/cell-biology/pdf/S0962-8924(22)0...
Al resolver la estructura cristalina por rayos X de una proteína, es bastante común que algunas regiones de la molécula estén desordenadas y no tengan una forma definida
A nivel atómico, la proteína está bamboleándose y cambiando de forma continuamente en el entorno de la solución; si congelaras el tiempo en un instante, todos los átomos tendrían coordenadas, así que la molécula completa tendría alguna forma
Lo importante es que no es una estructura estática, sino una estructura dinámica
Algunas funcionan como puertas giratorias y otras caminan a lo largo de los microtúbulos
Proteínas intrínsecamente desordenadas es la palabra clave que vale la pena buscar, y la bioquímica a veces parece una sopa probabilística
Entiendo que MYC participa en la transcripción del ADN, pero no parece que se afirme con certeza que esté anormalmente hiperactivada en el cáncer
Eso sí, encontraron una forma de ralentizarla
MYC debe estar activa en todas las células, así que parece que habría que dirigirla específicamente solo al cáncer
Por eso me parece más biología celular interesante que un tratamiento contra el cáncer
Llevo unos 10 años leyendo HN, y varias veces al año aparece un anuncio sobre algún gran descubrimiento en investigación del cáncer.
Por suerte no tengo contacto directo con la oncología, así que me cuesta juzgar si esos descubrimientos terminaron convirtiéndose en tratamientos reales.
Me pregunto si la oncología es un campo que avanza constantemente en pequeños pasos, o si es uno que pega saltos cuando estos grandes descubrimientos entran en “producción”.
Al hablar con los médicos y pasar por el tratamiento, algo quedó claro: buena parte del tratamiento que está recibiendo es muy nuevo.
Desde la elección de fármacos hasta el proceso de trasplante de médula ósea, se está beneficiando de avances científicos recientes.
Escuché muchas veces algo como “el mejor momento para tener cáncer siempre es ahora o en el futuro”, y si hubiera tenido el mismo cáncer hace 10 o 20 años, el pronóstico habría sido muy distinto.
Con los años le he escuchado varias veces casos de “si esa persona hubiera tenido ese cáncer 5 años más tarde, seguiría viva hoy”.
Este tipo de “avance” es distinto porque puede llevar al descubrimiento directo de blancos para desarrollar medicamentos.
No está ni remotamente cerca del final de la aprobación y los ensayos clínicos, pero el laboratorio donde estoy es fuerte en fármacos de molécula pequeña, y el mundo de las terapias es mucho más amplio.
En ese sentido, lo veo como una etapa más cercana a la “producción”.
Por ejemplo, un artículo de The Guardian dice que la incidencia mundial de cáncer en menores de 50 años aumentó casi 80% en 30 años.
Los expertos todavía están en una etapa inicial de comprensión de las causas del aumento, y los autores de un estudio publicado en BMJ Oncology consideran que una mala dieta, el alcohol y el tabaco, la falta de actividad física y la obesidad podrían ser factores: https://www.theguardian.com/society/2023/sep/05/cancer-cases...
Para responder la última pregunta: desde la perspectiva de mi hermano, que investiga cáncer, ocurren ambas cosas.
Creo que uno de los avances más importantes en el tratamiento del cáncer es la secuenciación del genoma.
No se trata de esa idea casi equivocada de antes, de encontrar en la selva tropical una panacea que cure todos los cánceres, sino de poder tratar de forma específica el cáncer que tiene cada persona.
Pero el genoma humano se secuenció hace 20 años, y en ese momento había expectativas de que llegaría un salto gradual en los tratamientos personalizados y la solución de enfermedades genéticas.
En la práctica, recién ahora nos estamos acercando al genoma de 100 dólares, y más bien quedó en evidencia lo poco que sabíamos de genética en el año 2000.
Aun así, gracias al trabajo lento y constante, hoy realmente se secuencia el cáncer de cada paciente y se ajusta el tratamiento en función de eso.
El salto fue el Proyecto Genoma Humano, pero para llegar a donde estamos hoy hizo falta el progreso posterior, lento y constante.
Creo que pasará lo mismo con las vacunas de ARNm.
Después de un salto, hará falta otra vez un progreso constante para tratar eficazmente el cáncer con vacunas de ARNm personalizadas.
¿Entonces ahora el 75% de los cánceres ya fue “domado”? ¿O el título está un poco exagerado?
El título quiere decir que los científicos domaron la proteína MYC, y eso es básicamente correcto.
Encontraron una molécula que se une a MYC e impide su actividad, y el artículo agrega correctamente que MYC está desregulada en el 75% de los casos de cáncer.
No afirma que hayan curado ni domado el 75% de los cánceres.
Encontrar un ligando de MYC es realmente importante.
Durante décadas se supo que era un blanco importante en cáncer, pero no había fármacos para bloquearla, y este resultado muestra un camino para hacerla farmacológicamente abordable.
Es un gran avance para todo el campo.
Como siempre, es periodismo científico pésimo.
Ese número del 75% aparece en la primera oración de la introducción del paper:
“MYC es un factor de transcripción clave cuya actividad aberrante está implicada en más del 75% de todos los casos de cáncer humano.”
El resto parece más bien algo improvisado a partir del resumen.
[1] https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c09615
Si fuera así, el título habría sido “El 75% de los cánceres fue domado”.
Los investigadores sintetizaron una sustancia química que desactiva una proteína implicada en el 75% de los cánceres.
Desactivar la proteína podría no curar el cáncer, sintetizar un mecanismo de entrega podría ser inviable, y el tratamiento podría causar efectos secundarios importantes.
En concreto, “domar” parece significar más bien reducir la tasa de crecimiento, no curar por completo.
Todavía no lo convirtieron en un tratamiento.
Siguen investigando cómo llevarlo de forma eficaz al lugar necesario dentro del cuerpo, y aún no hicieron cosas como pruebas en humanos que puedan revelar efectos secundarios.
No es la etapa de convertir una “tecnología” en un “producto”.
No creo que el título sugiera más que eso.
“Domar una proteína caótica” no significa “curar el cáncer”, sino que descubrieron cómo aislar y abordar un componente presente en la mayoría de los cánceres, y eso es un paso adelante.
Si fuera así, el título habría sido “Científicos doman el 75% de los cánceres”.
Este título en realidad ni siquiera afirma demasiado que se haya resuelto algo, así que está bastante bien.
El título se lee con una ambigüedad ligera.
Al principio lo interpreté como que los científicos habían descubierto cómo alimentar a una proteína caótica.
¿Lo habrán hecho en ratones, no?
Ya soy escéptico sobre si este tipo de resultados de investigación en cáncer serán realmente útiles.
Si uno mira solo los resultados de buscar cancer en HN durante los últimos más de 10 años, parecería que el cáncer ya es curable.
Y la proporción de personas que sobreviven sigue mejorando.
Para alguien como yo, que no sabe cómo se construyen los tratamientos médicos basados en investigación, parece haber una brecha.
Al ver investigaciones así, es fácil pensar “genial, ahora lo aplican en humanos y se resuelve el cáncer”.
Por supuesto, llevar la investigación a la práctica clínica implica muchísima más complejidad, así que no es tan simple.
Aun así, aunque este tipo de investigación no lleve cada vez a una cura completa, claramente está contribuyendo a mejorar la atención del cáncer.
Es una buena noticia para los investigadores, pero primero tienen que crear algo que funcione dentro de células cancerosas completas.
Si llegan hasta ahí, tienen que demostrar que funciona en animales, y si funciona en animales, deben hacer ensayos clínicos de fase 1, 2 y 3 en humanos.
Puede fallar en cualquiera de esas tres etapas.
Incluso en el caso muy poco frecuente de que todo salga bien a partir de aquí, es muy probable que falten al menos 10 años para su aplicación clínica.
La probabilidad de que este enfoque específico lleve a un medicamento blockbuster es muy baja.
No soy especialista en medicina, pero estoy casado con una científica médica que trabaja en el pipeline de descubrimiento de nuevos fármacos.
No hace falta repetir cada vez que se reporta algo: “esto no es un medicamento listo para usarse y puede que nunca llegue a serlo”.
Ya lo sabemos.
Aun así, se necesitan vías de ataque iniciales, y esas cosas tienen valor.