Una molécula que une dos proteínas para inducir la autodestrucción de células cancerosas
(med.stanford.edu)- Investigadores de Stanford Medicine desarrollaron un enfoque que devuelve a las células cancerosas la apoptosis, el proceso natural de muerte celular que elimina unos 60 mil millones de células al día, para hacer que los tumores mueran por sí mismos
- La clave es unir artificialmente BCL6 y CDK9, que originalmente no funcionan juntas, para volver a activar los genes de apoptosis que BCL6 mantenía apagados
- En células de linfoma difuso de células B grandes en laboratorio mostró alta eficacia y, en una prueba con 859 tipos de células cancerosas, solo mató células de ese linfoma
- En ratones sanos no hubo efectos tóxicos secundarios evidentes, pero también se eliminaron algunas células B sanas que dependen de BCL6; el efecto anticancerígeno en ratones con linfoma aún está en evaluación
- Como BCL6 actúa sobre 13 genes promotores de la apoptosis, podría aplicar varias señales de muerte a la vez, pero aún no se ha comprobado si puede evitar la resistencia al tratamiento
Un enfoque que convierte la dependencia de supervivencia de las células cancerosas en una señal de muerte
- Investigadores de Stanford Medicine desarrollaron una estrategia molecular que aprovecha la apoptosis, el proceso natural de eliminación celular, para el tratamiento del cáncer
- El cuerpo humano elimina cada día unas 60 mil millones de células mediante la apoptosis y procesos de reemplazo
- Estas células son principalmente células sanguíneas e intestinales, y son sustituidas por células nuevas
- El compuesto más reciente se dio a conocer en un artículo publicado el 4 de octubre en Science
- La quimioterapia y la radioterapia convencionales a veces matan no solo células cancerosas, sino también muchas células sanas
- Este enfoque usa un pegamento molecular que une dos proteínas que normalmente no están relacionadas entre sí, para aprovechar la capacidad de autodestrucción selectiva de las células
Cómo unir BCL6 y CDK9 mata las células de linfoma
- Una de las proteínas objetivo, BCL6, cuando muta, causa linfoma difuso de células B grandes, un cáncer de la sangre
- BCL6 también se conoce como un oncogén (oncogene), una proteína que induce cáncer
- En el linfoma, la BCL6 mutada se ubica en el ADN cerca de genes promotores de la apoptosis y los mantiene apagados
- Esta acción ayuda a que las células cancerosas mantengan su característica de no morir
- La molécula desarrollada por los investigadores conecta BCL6 con una proteína llamada CDK9
- CDK9 funciona como una enzima que cataliza la activación de genes
- Una vez conectada, CDK9 se encarga de activar el conjunto de genes de apoptosis que BCL6 normalmente mantiene apagados
- A diferencia de muchas terapias dirigidas, que apagan señales activadas en las células cancerosas, este método usa un factor del que las células cancerosas dependen para sobrevivir y activa una señal de apoptosis
- Los enfoques convencionales a menudo inhiben un impulsor específico del cáncer
- Este método se centra en convertir ese impulsor en una señal que mata a la célula cancerosa
Resultados experimentales y especificidad
- En pruebas de laboratorio, esta molécula mató células de linfoma difuso de células B grandes con alta eficacia
- En ratones sanos no se observaron efectos tóxicos secundarios evidentes
- Sin embargo, también se eliminaron ciertos tipos de células B sanas que dependen de BCL6
- Los investigadores están evaluando actualmente, en ratones con linfoma difuso de células B grandes, la capacidad de eliminar células cancerosas dentro de animales vivos
- Como esta tecnología depende de BCL6 y CDK9, que existen de forma natural dentro de las células, parece ser muy específica para las células de linfoma
- La proteína BCL6 solo se encuentra en este tipo de células de linfoma y en ciertos tipos de células B
- En pruebas de laboratorio con 859 tipos de células cancerosas, este compuesto quimérico solo mató células de linfoma difuso de células B grandes
Posible resistencia y próximos pasos
- BCL6 normalmente actúa sobre 13 genes promotores de la apoptosis
- Aplicar varias señales de apoptosis al mismo tiempo podría impedir que el cáncer sobreviva antes de desarrollar resistencia
- Esta posibilidad aún debe probarse
- El cáncer puede adaptarse rápidamente a tratamientos que apuntan a una sola vulnerabilidad, y algunos tratamientos pueden detener el crecimiento sin matar por completo las células cancerosas
- Gerald Crabtree y Nathanael Gray pertenecen al Stanford Cancer Institute y son cofundadores de Shenandoah Therapeutics, una startup biotecnológica que busca realizar más pruebas de esta molécula y de moléculas similares desarrolladas anteriormente
- El objetivo es reunir suficientes datos preclínicos para respaldar el inicio de ensayos clínicos
- Los investigadores también planean crear moléculas similares que apunten a otras proteínas impulsoras del cáncer, incluido el oncogén Ras, que induce varios tipos de cáncer
1 comentarios
Comentarios en Hacker News
Entiendo por qué hay bastante cinismo en los comentarios, pero esta investigación realmente parece un enfoque genial y novedoso
Históricamente, el tratamiento del cáncer se ha apoyado en que las células cancerosas se dividen rápido y toleran peor el estrés que las células normales, por lo que se han usado quimioterapia y radiación, que son tóxicas para todas las células
En las últimas décadas han aumentado las terapias dirigidas que bloquean proteínas específicas que ayudan al crecimiento del cáncer, o proteínas que impiden que el sistema inmune destruya las células cancerosas
Aquí, en vez de inhibir BCL6, resulta mucho más interesante que lo conviertan en una guía para llevar al objetivo BCL6 un mecanismo de activación que revierte su efecto de impedir la muerte celular
Los degradadores dirigidos, los pegamentos moleculares y las moléculas bifuncionales en general son un campo en crecimiento en la investigación del cáncer
La mayoría de los medicamentos funcionan haciendo que una molécula pequeña se una a una parte específica de una proteína mucho más grande e interfiera con su función, pero la mayoría de las proteínas no tienen un sitio de unión que combine alta afinidad, alta especificidad e inhibición funcional real
En enfoques de proximidad inducida (induced proximity) como este, basta con tener una molécula que se una a alguna parte de la proteína objetivo. Es una idea ya muy validada en el campo de la degradación dirigida de proteínas, donde se acerca entre sí a la proteína objetivo y a una ligasa E3 de ubiquitina, que recluta la maquinaria celular de degradación de proteínas
La diferencia de la molécula de este estudio es que, en lugar de usar la maquinaria de degradación de proteínas, utiliza una proteína que influye en la expresión génica. El artículo se enfoca en la dependencia del cáncer de BCL6, pero lo importante de una plataforma así es que quien hace el trabajo real es la proteína reclutada, no la molécula en sí, así que podría generalizarse mucho más que un fármaco tradicional de molécula pequeña
Este principio fue abierto por la degradación dirigida de proteínas y los PROTACs, y este estudio muestra que podría aplicarse más ampliamente
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.07.27.605429v1
Los inhibidores de BCL-2, especialmente Venetoclax, se usan con bastante frecuencia en el tratamiento del cáncer y son muy efectivos para inducir apoptosis. Originalmente fueron diseñados para cánceres relacionados con células B, pero funcionaron tan bien que la FDA también los aprobó como tratamiento de primera línea para la leucemia mieloide aguda
Así que provocar apoptosis para matar el cáncer ya es algo bien conocido, y la parte nueva probablemente sea que usan dos proteínas para apuntar con más precisión a la actividad metabólica
Como efecto secundario, el síndrome de lisis tumoral (TLS) podría ser importante. Si las células cancerosas se autodestruyen demasiado rápido, las moléculas liberadas por esas células pueden dispersarse por todo el cuerpo y volverse tóxicas para el paciente, y con Venetoclax ese problema sí existe
Todas estas investigaciones parecen prometedoras, y ojalá también avance al mismo ritmo la tecnología diagnóstica
El fin de semana pasado fui al funeral de una conocida de 40 años que murió de cáncer de mama apenas 4 semanas después de ser diagnosticada en su primera mamografía de rutina
Muchos de los escépticos menores de 30 que hay aquí probablemente todavía no han pasado por esa etapa en la que los diagnósticos de cáncer empiezan a volverse cada vez más comunes entre amigos y familiares, hacia finales de los 30 o principios de los 40
No tengo datos, pero por sensación diría que los cánceres en mujeres aparecen 5 a 10 años antes que en hombres, incluso cuando hay posibilidad de detección y tratamiento tempranos. Aun así, dicen que la supervivencia global al cáncer es peor en hombres
Estamos diseñando equipos, procesos y químicos para crear nuevos agentes de contraste para MRI, que permitan localizar células cancerosas e incluso seguir su metabolismo
Por ejemplo, se puede inyectar piruvato hiperpolarizado y seguir su conversión en lactato. Es, en esencia, una técnica que amplifica la señal MRI/NMR del agente de contraste hasta 100,000 veces
Cuando el agente de contraste se metaboliza, los cambios en el desplazamiento químico generan una huella de señal única, y eso podría ayudar a caracterizar el cáncer
Incluso en cánceres que no deberían tener especificidad por sexo, como el cáncer de pulmón, la supervivencia masculina es menor
Durante años he seguido viendo noticias sobre grandes avances en enfermedades intratables o crónicas como el Alzheimer, la diabetes y el cáncer, pero se siente raro porque no parece que los tratamientos reales hayan mejorado tanto
No sé si el periodismo científico ha transmitido un mensaje involuntario, o si simplemente tienen que pasar décadas después de un anuncio para que uno realmente perciba esos grandes avances
La obesidad también se volvió tratable de forma efectiva incluso considerando la adherencia, y la hepatitis C puede curarse con solo 6 meses de medicación oral en vez de tratamientos intravenosos difíciles de tolerar y que ni siquiera funcionaban bien
Son mejoras enormes que cambiaron el tratamiento y el pronóstico de cientos de millones de personas; el camino hasta la clínica es largo, pero sí ha habido cambios realmente grandes
Además, no todos los cánceres son iguales, ni todos los tratamientos avanzan rápido. Si alguien a quien amas está sufriendo, eso se convierte en todo tu mundo
Perdí a mi hermosa esposa hace poco más de un año. Era un cáncer agresivo con una tasa de supervivencia a 10 años de 0, pero gracias a la inmunoterapia la supervivencia a 5 años subió a alrededor de 65%. Al mismo tiempo, mi tía de 78 años superó un cáncer de pulmón que hace 20 años habría sido una sentencia de muerte
También hay medicamentos para evitar contraer VIH, y medicamentos que permiten a las personas VIH positivas mantener la enfermedad bajo control
No hemos encontrado una cura universal, pero sí hay muchas más opciones de tratamiento para elegir según el cáncer o la enfermedad específica
No es una curva exponencial como la ley de Moore, pero las mejoras graduales han seguido acumulándose y reforzándose entre sí
La mejora claramente está ocurriendo, pero como es gradual y no del tipo “desarrollaron una cura para el cáncer de pulmón y ya no es un problema”, es fácil pasarla por alto
Cuando a tus padres, cerca de los 60, les diagnostican un cáncer de la sangre, la diferencia entre una esperanza de vida de 5 años o de 15 años es enorme
Si se induce la cetogénesis, como subproducto ocurren la retención de agua y la generación de ATP, y en términos históricos ha funcionado como una vía secundaria de apoptosis celular
Las tasas de supervivencia varían, pero el ayuno ha demostrado ser un método efectivo
La comida, o lo que hoy en día se considera comida, se volvió un apoyo demasiado importante y también existe un vínculo emocional muy fuerte de la gente con ella, así que la sola idea de restringir la dieta se recibe negativamente desde el principio
Aun así, creo que culturalmente sí ha habido avances en esa dirección
Ojalá esto pueda ayudar a pacientes con sarcoma
A mi cónyuge le diagnosticaron sarcoma en etapa 4 hace como un mes, y la vida que yo conocía quedó completamente patas arriba
Un día estábamos bromeando con normalidad y al siguiente una sola noticia hizo que el mundo se viniera abajo. Llegaron de golpe una tristeza incontrolable, rabia, desesperación y ese sentimiento de por qué yo, por qué mi padre
No nos conocemos, pero de verdad deseo que tú y tu pareja puedan sobrellevarlo bien. Ojalá tengan cerca personas queridas con quienes puedan abrirse y hablar desde el corazón
También está esa parte que dice: “el compuesto quimérico solo mató células de linfoma difuso de células B grandes”
Así como existe la convención de poner [video], [pdf] y cosas así en el título, ojalá hubiera una convención para indicar en qué etapa está una noticia de “avance” sobre tratamientos contra el cáncer o capacidad de baterías: si es investigación teórica, placa de Petri, ratones, otros animales, tratamiento experimental, ensayo clínico, qué fase, prototipo, demostración o etapa potencial de salida al mercado
Todo eso tiene valor dentro del proceso largo del descubrimiento, pero me gustaría que hubiera algún tipo de penalización para publicaciones del estilo “científicos lograron X y curaron el cáncer”. Muchas veces en realidad están al nivel de un modelo computacional de ratones esféricos con masa negativa donde tal vez había cáncer o tal vez no
Qué raro. El New York Times ya había cubierto esto el 26 de julio de 2023
https://www.nytimes.com/2023/07/26/health/cancer-self-destru...
Siento que ya había oído de esto antes, ¿realmente es algo nuevo?
También hay un artículo de 2018 sobre el potencial de usar apoptosis en el tratamiento del cáncer, y ahí también se habla de BCL-2
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5855670/
Después de 7 años todas nuestras células mueren y se regeneran, pero nunca había escuchado que se pudiera controlar ese momento mediante bioquímica y proteínas endógenas unidas entre sí
El cáncer tiene muchísimas mutaciones, pero en común sigue siendo derivado de nuestras propias células, así que debería responder a alguna “orden” que nuestras células sí obedecen
Inducir apoptosis para prevenir y tratar el cáncer es una idea vieja. Se ha dicho que el ayuno solo con agua provoca apoptosis a gran escala y que ha sido efectivo para reducir mucho la cantidad de sesiones de radioterapia o quimioterapia, e incluso para lograr una curación completa
Pero si alguien logra hacer lo mismo usando vías bioquímicas y activación de la expresión génica, eso sí suena bastante nuevo
A quienes escriben titulares en el contexto de células cancerosas les encanta esa expresión. Lo noté por primera vez en 2010, cuando buscaba tratamientos para el mieloma múltiple de mi padre
Es clickbait médico
Estos titulares siempre son buenos
El siguiente desafío es introducir esa proteína dentro de la célula