- En experimentos con ratones, se confirmó que la contracción regular de los vasos sanguíneos del cerebro durante el sueño no REM impulsa el líquido cefalorraquídeo y actúa como fuerza motriz clave para eliminar los desechos químicos acumulados mientras estamos despiertos
- Este pulso está acoplado a la liberación periódica de norepinefrina, químicamente casi idéntica a la adrenalina, y en el cerebro de los ratones sus niveles alcanzan un pico aproximadamente cada 50 segundos
- En lugar de usar anestesia, se implantaron electrodos y filamentos de fibra óptica en ratones que se quedaron dormidos de forma natural, permitiendo seguir al mismo tiempo el volumen sanguíneo, la actividad eléctrica, las sustancias químicas y el flujo de líquido cefalorraquídeo marcado con fluorescencia
- El somnífero zolpidem (Ambien) redujo las oscilaciones de norepinefrina y la penetración del líquido cefalorraquídeo, pero este resultado por sí solo no basta para recomendar suspender su uso, y se necesitan estudios en humanos
- Estudios recientes indican que los humanos también muestran oscilaciones en la liberación de norepinefrina y en los pulsos vasculares durante el sueño, por lo que es posible que el mismo mecanismo de bombeo funcione también en el cerebro humano
Pulsos vasculares que impulsan el flujo del líquido cefalorraquídeo
- Desde hace tiempo se considera que el sueño es el momento en que el líquido que circula por el cerebro elimina los desechos químicos acumulados durante la vigilia, pero no estaba claro qué impulsaba esa circulación
- Un estudio en ratones publicado en Cell aporta más evidencia de que la contracción regular de los vasos sanguíneos del cerebro impulsa ese flujo
- Investigación relacionada: regular contractions of blood vessels in the brain
- La contracción vascular es estimulada por la liberación periódica de norepinefrina, sustancia químicamente casi idéntica a la adrenalina
- El somnífero zolpidem interfiere con las oscilaciones vasculares y con el flujo de líquido que estas promueven, lo que podría debilitar la función de limpieza del cerebro
El sistema glinfático y la controversia que sigue abierta
- El cerebro no tiene vasos linfáticos que recojan y transporten líquido como ocurre en otras partes del cuerpo
- En 2012, el equipo de Maiken Nedergaard identificó un sistema alternativo de drenaje en el que el líquido cefalorraquídeo se filtra hacia el cerebro a lo largo de pequeños conductos alrededor de los vasos sanguíneos, arrastrando desechos metabólicos y moléculas no deseadas
- Este sistema se conoce como sistema glinfático (glymphatic system)
- Investigación relacionada: alternative drainage system
- El mismo grupo propuso que el flujo de líquido del sistema glinfático aumenta durante el sueño
- El grupo de Nedergaard y otros estudios sostienen que una limpieza glinfática potente es beneficiosa, y que esta circulación se debilita en el Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas
- Sin embargo, algunos investigadores han cuestionado partes de esta interpretación, y un estudio de 2024 sugiere que la eliminación de desechos podría ser más rápida durante la vigilia que durante el sueño
El cerebro del ratón observado durante el sueño natural
- Al estudiar el sistema glinfático en ratones, normalmente se usa anestesia, pero ese estado difiere mucho del sueño natural
- Para evitar ese problema, el equipo implantó quirúrgicamente electrodos y filamentos de fibra óptica en los ratones
- Los ratones podían dormirse con normalidad incluso estando conectados por cables
- Se siguieron simultáneamente el volumen sanguíneo, la actividad eléctrica y los niveles de sustancias químicas
- A través de la fibra óptica se envió luz para activar grupos específicos de neuronas
- En estudios previos, los niveles de norepinefrina en el cerebro de los ratones variaban rítmicamente y alcanzaban un pico aproximadamente cada 50 segundos
- En el nuevo experimento, durante el sueño no REM también oscilaba el volumen sanguíneo cerebral, siguiendo los cambios de norepinefrina con un retraso de más de 0.5 segundos
- Esta conexión no era tan fuerte durante la vigilia ni en la fase REM del sueño, cuando se consolidan los recuerdos, como sí lo era durante el sueño no REM
Cómo la contracción vascular empuja el líquido cefalorraquídeo
- El equipo inyectó a los ratones moléculas fluorescentes que permiten rastrear el flujo del líquido cefalorraquídeo, y confirmó que sus niveles también variaban junto con los de norepinefrina durante el sueño no REM
- Para comprobar si los pulsos vasculares realmente impulsan el flujo glinfático, estimularon la región cerebral que produce norepinefrina
- Con la estimulación artificial, el ciclo de los pulsos se aceleró de aproximadamente una vez cada 50 segundos a una vez cada 10 segundos
- El líquido cefalorraquídeo marcado penetró más profundamente en las áreas cercanas al sitio de producción de norepinefrina
- En el cerebro, encerrado dentro del cráneo, la contracción y relajación de los vasos actúan como una bomba
- Cuando los vasos se contraen después de un pulso de norepinefrina, entra líquido cefalorraquídeo para llenar el espacio generado
- Cuando los vasos se relajan, empujan el líquido cefalorraquídeo hacia adelante
- Aunque la norepinefrina podría no ser el único factor, se identificó como un impulsor importante del flujo glinfático durante el sueño no REM
Resultados con zolpidem y necesidad de estudios en humanos
- Basándose en investigaciones previas que muestran que el zolpidem puede alterar la actividad cerebral durante el sueño y cambiar la duración de las fases del sueño, el equipo probó sus efectos en ratones
- El zolpidem redujo las oscilaciones de norepinefrina y también disminuyó el grado en que el líquido cefalorraquídeo penetraba en el cerebro
- Aunque este fármaco se usa ampliamente como somnífero, los resultados en ratones no significan por sí solos que las personas deban dejar de tomarlo
- Laura Lewis considera que debería ser una prioridad estudiar este medicamento en investigaciones con humanos para comprobar si esos efectos secundarios sobre la limpieza cerebral también ocurren en personas
- Estudios recientes sugieren que, al igual que los ratones, los humanos también presentan oscilaciones en la liberación de norepinefrina y en los pulsos vasculares durante el sueño, por lo que el mismo mecanismo de bombeo podría estar funcionando también en el cerebro humano
1 comentarios
Comentarios de Hacker News
Si un estudio de 2024 dijo que la eliminación de desechos es más rápida cuando estamos despiertos que durante el sueño, entonces esta historia tiene una ambigüedad bastante grande
Muchos hallazgos en realidad se parecen más a “ah, qué raro. Hay que seguir mirando”
Desde lejos parece que hay un gran consenso, pero al acercarte está mucho más dividido, y últimamente, como se ve a los neurocientíficos casi como supersabios del comportamiento humano, hasta los libros de autoayuda terminan siendo “basados en neurociencia”, haciendo que todo parezca más certero de lo que realmente es
https://www.thetransmitter.org/glymphatic-system/new-method-...
Dice que el nuevo artículo usó mal varias técnicas, y que si se trata de un experimento con inyección directa en el cerebro, hacen falta más controles para verificar la cicatrización glial y comprobar si el tinte realmente llegó al tejido
Tuvieron que mantener la cánula clamp durante 30 minutos para evitar reflujo después de la inyección, y el grupo de sueño tampoco era sueño natural, sino un modelo de sueño de recuperación tras 5 horas de privación, así que le parece “engañoso”
También dice que medir solo dentro del cerebro no basta para demostrar limpieza cerebral, y usa la analogía de que “mover el bote de basura de la cocina al garaje no hace que la casa quede limpia”
Añade que no hay una vía glinfática que transporte líquido desde el punto de inyección, en una zona profunda del cerebro, hasta la corteza frontal donde se hicieron las mediciones ópticas, y que probablemente ambas regiones estaban separadas por sustancia blanca, así que pregunta: “¿por qué irían los desechos hacia allá?”
Aunque la eliminación de desechos sea más rápida cuando estamos despiertos, la generación de desechos podría ser más lenta
Parte del propósito del sueño y la fatiga podría ser que, cuando la concentración de desechos llega a cierto umbral, el cuerpo dice “ya no fabriquemos tantos desechos metabólicos” y se detiene
La eliminación nocturna de desechos todavía podría ser críticamente importante, y tampoco sabemos de forma integral de qué están compuestos exactamente esos desechos
El hecho de que exista un sistema de sueño separado sugiere que ese sistema está haciendo algo
El cerebro de verdad es un sistema con una disponibilidad de servicio pésima
En promedio, después de funcionar solo 16 horas, tiene que quedar 8 horas fuera de línea para tareas de mantenimiento como “scrub”, “garbage collect”, “trim” y “fsck”
El cerebro ya es tan grande como permite el límite para que el parto sea posible, y aun así ya representa el 2% del peso corporal mientras consume el 20% de la energía
Como necesita operar al máximo rendimiento cuando está activo, ejecutar tareas de “scrub” en segundo plano las 24 horas requeriría más energía y disipación de calor, o más superficie para tener redundancia, como los delfines que duermen un hemisferio a la vez
La alternativa sería bajar la velocidad de procesamiento para que esas tareas ocurran siempre, y el ciclo día/noche también habría empujado a elegir este enfoque
Hasta hace relativamente poco, no había mucho que se pudiera hacer de forma segura por la noche
Para seguir contribuyendo a la sociedad a un alto nivel después de 16 horas de trabajo real, el cerebro de verdad necesita alucinar intensamente unas 8 horas
No parece que vayamos revisando uno por uno rinoceronte, hipopótamo, auto o camión, ni siquiera parece que tengamos que hurgar
Claro, en los bordes de la memoria o la comprensión sí nos perdemos mucho, pero todo podría haber sido así
Y sin embargo, algunas cosas permiten una evocación casi automática e inmediata
Durante la mayor parte de la historia evolutiva no era rentable estar despierto de noche, y la fuerte necesidad de dormir podría haber surgido principalmente por ahorro de energía
Si es así, otros procesos podrían haber evolucionado para acomodarse al tiempo de sueño por optimización, pero si las restricciones evolutivas hubieran sido distintas, esos procesos también podrían haber ocurrido estando despiertos
Mientras los supremacistas del carbono no lo arruinen, la IA va camino a convertirse en algo que ofrezca un SLA mejor, y al final podremos retirar este molesto sistema legado sin interrumpir el trabajo
Hace poco más de un año tenía una higiene del sueño desastrosa, y todavía a veces, si me despierto como a las 2 a. m., me cuesta volver a un estado de descanso
Compré un smartwatch Garmin sencillo para seguir el sueño; lo elegí porque es uno de los pocos que respetan la privacidad y no requieren conexión a internet
Fui mejorando mi sueño de forma lenta y sistemática, y siento que me convertí en una persona completamente distinta
Si desactivo el filtro de luz azul de la pantalla, el impacto es grande, y los días de trabajo largos también influyen mucho
Tomo mucho magnesio, necesito unos 20 minutos de caminata al aire libre al día, y tengo que cenar antes de las 4 p. m.
Seguramente hay muchos otros factores pequeños que estoy olvidando, pero ¿cuántos de nosotros estaremos simplemente en un estado de fatiga crónica?
La actividad parece tener el hábito de generar más actividad, así que la respuesta podría estar más cerca de “hay que mejorar los hábitos de actividad” que de “hay que mejorar los hábitos de sueño”
Incluso notar algo puede ser un punto riesgoso
Muchas de las cosas que hace el cuerpo durante el sueño se basan tanto en expectativas aprendidas como en factores reales
Como el fenómeno de “despertarse antes de que suene la alarma”, que es tan fuerte que sigue funcionando aunque cambie la hora de la alarma
Así que el cuerpo puede haber aprendido que cierta señal es la pista para empezar a dormir, y tal vez ahora se haya convertido en un cuerpo que necesita activar el filtro de luz azul
Incluso si en realidad el filtro no está haciendo activamente gran cosa
Yo también he luchado durante los últimos 5 o 6 años con problemas de sueño en los que me despierto a mitad de la noche con una sensación extraña de estar demasiado alerta, y tras mucho ensayo y error he ido mejorando la calidad de mi sueño
Hace 3 años noté síntomas de apnea del sueño, fui a una clínica del sueño, y aunque agradecí el diagnóstico y la receta de CPAP, toda la experiencia fue decepcionante
En la consulta de seguimiento dije que todavía me despertaba por la noche sintiéndome estresado, lo minimizaron y me recomendaron remedios herbales, y después vi que la presión que me habían recetado era absurdamente baja
Tras 2 años de ensayo y error encontré la presión que me funciona, y era casi el doble de la prescrita
Factores como el estrés/trabajo, caminar al aire libre, estiramientos, foam rolling, cenar temprano y tomar solo una primera taza de café por la mañana también tuvieron un gran impacto
Lo que ceno también influye de una forma sorprendentemente fuerte; las legumbres han sido lo mejor, y quizá tenga que ver con la glucosa en sangre durante la noche
Los médicos recomiendan hacer ejercicio, pero hoy en día incluso el ejercicio de intensidad media, como andar en bicicleta, arruina la calidad de mi sueño por varios días
Hace 10 años iba al gimnasio de forma constante y era feliz, pero ahora parece ser un estrés fisiológico demasiado grande
Uno de los grandes descubrimientos fue que tengo una alta sensibilidad a la cafeína, y aun así puedo dormir bien si tomo café solo por la mañana
No creo que el filtro de luz azul por sí solo tenga un efecto grande, pero hay una excepción
La pantalla de la laptop se vuelve mucho más tenue y deja de molestar, pero la luz azulada del monitor de escritorio sí parece tener un impacto mayor
Aun así, creo que la actividad cerebral misma de buscar estímulos en una pantalla tiene un gran efecto sobre el sueño
Es mejor apagar por completo las pantallas y relajarse, o hacer cosas que realmente ayuden a prepararse para dormir
Como resultado, pasé de estar casi con ideas suicidas, rumiación interminable y un cuadro de cefalea en racimos que se estaba volviendo crónico, a sentirme capaz de dar charlas motivacionales al estilo Tony Robbins
Cada persona es distinta y los resultados varían, pero cambiar radicalmente la dieta y pasar hambre una vez al día puede cambiar de forma dramática cómo te sientes
Nedergaard es la directora del laboratorio que ha liderado los descubrimientos clave de este efecto desde 2012, y parece el tipo de línea de investigación que podría ganar un Premio Nobel
Cuando hacía el doctorado en neurociencia cognitiva hace 20 años, conocíamos tres grandes déficits de la falta de sueño —peor rendimiento diario, mayor riesgo para la salud mental y mayor riesgo de deterioro cognitivo—, pero no podíamos conectarlos con un mecanismo
El sistema glinfático, como una gran teoría científica, reúne hallazgos dispersos bajo un mecanismo común
No dormir lo suficiente es parecido a no poner a funcionar lo suficiente el lavavajillas o la lavadora: los residuos se van acumulando
Para agregar algo para los padres, las recomendaciones pediátricas de sueño son de 10 a 12 horas por noche para edades de 6 a 12 años, y de 8 a 10 horas por noche para edades de 13 a 18 años
Los pacientes se quejan de sueño no reparador y niebla mental, y si los desechos no se eliminan lo suficiente por falta de perfusión, eso podría causar síntomas así
Llama la atención que Ambien altera las oscilaciones de norepinefrina que forman parte de este proceso
Me recetaron Zopiclona, similar al zolpidem de Ambien, y al día siguiente sentía como si hubiera sufrido daño cerebral
A veces pasaba incluso después de la primera noche, y siempre pasaba si lo tomaba dos días seguidos; daba miedo
Vi el artículo “Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Interactions Between Zolpidem and Caffeine”
https://www.researchgate.net/profile/Roberta-Cysneiros/publi...
Entendí que concluía que una cantidad considerable de cafeína contrarresta “algunos, pero no todos” los efectos cognitivos del zolpidem, y como ambos fármacos Z son parecidos, probé combinar una dosis muy pequeña de Zopiclona con un poco de café
Yo tomo 2~3mg, y una pastilla es de 7.5mg
Como resultado, pude dormir y al día siguiente no sentí que el cerebro estuviera arruinado, y también parece haber roto el ritmo fallido de despertarme exactamente a las 5:30 por estrés
O sea, esa combinación parece arreglar el problema, y creo que quizá sea porque la cafeína contrarresta la alteración de las oscilaciones de norepinefrina mencionadas antes
He visto gente a mi alrededor volverse fuertemente dependiente de él para poder dormir, y también tiene efectos secundarios raros
Uno de ellos es el sonambulismo sin ningún recuerdo, y no del tipo de ir a la cocina, sino del tipo de subirse al coche
https://hn.algolia.com/?query=magnesium%20sleep&type=comment
La actividad del sistema glinfático es mayor durante las ondas lentas del sueño profundo N3
Las ondas lentas son disparos sincronizados de neuronas, y se observan cuando el sistema glinfático bombea flujo sanguíneo cerebral por todo el cerebro
En los últimos 5 años hemos estado desarrollando estimulación auditiva dirigida por fase para aumentar la actividad de ondas lentas, y ya ha mostrado respuestas positivas en la respuesta amiloide, la memoria y varios biomarcadores
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38163288/
Para quien le interese, en el sitio web dejé enlazados más estudios relacionados - https://affectablesleep.com/research
Para confirmar, ¿el hecho de que se limpia no era algo que ya se sabía?
¿Aquí se refieren al mecanismo concreto por el que los vasos sanguíneos se contraen y provocan esa limpieza?
Pero para precisar más la conclusión, este estudio se hizo en ratones, así que es prematuro decir que el cerebro humano funciona igual
La anatomía de los mamíferos suele ser parecida entre especies, pero con la misma frecuencia se descubren diferencias inesperadas
Quizá sea una idea imprudente, pero ¿no se podría crear o amplificar el mismo efecto con un dispositivo externo?
Si se administrara norepinefrina de forma rítmica a un ratón despierto, ¿se podría generar el mismo movimiento del líquido cefalorraquídeo? ¿Después de esa intervención el ratón tardaría más en dormirse?
¿Se podría bombear directamente el líquido cefalorraquídeo más rápido? Si uno estuviera dispuesto a implantarse quirúrgicamente un dispositivo mecánico, ¿podría obtener un sueño más rápido y más reparador con solo pulsar un botón?
Si la eficiencia de la limpieza depende en parte de la composición del líquido cefalorraquídeo, ¿podríamos ver qué cosas “se eliminan” y añadir al líquido sustancias que las disuelvan mejor?
Limpiar el cerebro es solo una de ellas
Buscar un botón fácil para saltarse la necesidad de dormir parece tan probable como encontrar una píldora de inmortalidad
Odio este tipo de investigación médica en la que implantan quirúrgicamente electrodos y filamentos de fibra óptica en ratones, los hacen dormir normalmente aun estando atados a cables, y luego rastrean volumen sanguíneo, actividad eléctrica y niveles químicos, además de activar grupos específicos de neuronas con fibra óptica
Es una barbarie espantosa
Si el resultado es lo bastante importante como para hacer este tipo de cosas, también debería ser lo bastante importante como para que humanos se ofrezcan voluntariamente como sujetos de prueba
Si nadie se ofrece, entonces al final no era tan importante, así que otras especies deberían quedar fuera
De verdad me cuesta entender ese argumento moral