Anticuerpo biespecífico que neutraliza con fuerza las variantes preocupantes de SARS-CoV-2

• Un estudio de Science Translational Medicine del 5 de marzo de 2025 evaluó una estrategia de anticuerpos capaz de resistir el escape de variantes al dirigirse simultáneamente a NTD y RBD de la spike de SARS-CoV-2
• Al inicio de la pandemia, los tratamientos con anticuerpos monoclonales fueron útiles, pero su efecto se debilitó a medida que las variantes preocupantes evitaban la unión de anticuerpos principalmente mediante mutaciones en RBD
• El anticuerpo C1596, derivado de una persona recuperada de COVID-19, mostró una unión amplia a múltiples variantes preocupantes y reconoce un epítopo distinto fuera del supersitio antigénico site i del NTD
• Los anticuerpos biespecíficos basados en C1596, CoV2-biRN5 y CoV2-biRN7, mantuvieron una fuerte actividad neutralizante in vitro en todas las variantes de Omicron analizadas, incluidas XBB.1.5, BA.2.86 y JN.1
• La administración preventiva de CoV2-biRN5 redujo la carga viral pulmonar tras el challenge con SARS-CoV-2 XBB.1.5 en ratones K18-hACE2, lo que respalda el potencial del diseño de anticuerpos con doble objetivo NTD-RBD

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Diseño de anticuerpos dirigido al escape por RBD

• La pregunta central del estudio fue si un enfoque de anticuerpos de nueva generación que no dependa solo de RBD puede resistir mejor el escape de anticuerpos de las variantes preocupantes de SARS-CoV-2
• Rubio y colaboradores caracterizaron la actividad frente a nuevas variantes preocupantes de anticuerpos monoclonales específicos de NTD y anticuerpos monoclonales específicos de RBD que previamente habían aislado de personas recuperadas de COVID-19
• El anticuerpo específico de NTD C1596 mostró el espectro de unión más amplio frente a variantes preocupantes, y a partir de él se diseñó la serie de anticuerpos biespecíficos CoV2-biRNs, con especificidad tanto para NTD como para RBD
• CoV2-biRN5 y CoV2-biRN7 mantuvieron una fuerte actividad neutralizante in vitro en todas las variantes de Omicron analizadas, y mostraron mayor eficacia que la monoterapia con los anticuerpos parentales o que el cóctel de estos
• En experimentos de administración preventiva en ratones, CoV2-biRN5 redujo la carga viral pulmonar tras el challenge con XBB.1.5, mostrando el potencial de este enfoque candidato también en un modelo animal

Escape de variantes y alcance de la validación

• Al inicio de la pandemia, los tratamientos con anticuerpos monoclonales fueron importantes, pero su utilidad se redujo tras la aparición de variantes preocupantes
• El escape de anticuerpos de las variantes preocupantes ocurrió principalmente mediante mutaciones en RBD de la proteína spike, lo que puso en evidencia las limitaciones de una estrategia con un único objetivo en RBD
• C1596 reconoce un epítopo fuera del supersitio antigénico site i conocido del NTD, por lo que se aprovechó como eje de diseño para responder al escape centrado en RBD
• Entre las variantes de Omicron en las que se confirmó el mantenimiento de la actividad in vitro se incluyen XBB.1.5, BA.2.86 y JN.1
• Como material complementario se ofrecen Figs. S1~S11, Tables S1~S4 en PDF, Data files S1~S3 en ZIP y la lista MDAR Reproducibility Checklist
• El artículo se ofrece gratis como servicio comunitario, pero para acceder al texto completo se requiere iniciar sesión o crear una cuenta gratuita

[GN⁺]

Opiniones de Hacker News

• Me recuerda cuando un resultado positivo en una prueba de anticuerpos contra el COVID no se aceptaba como prueba válida de inmunidad.
  Me pregunto si estos anticuerpos biespecíficos también podrían usarse para neutralizar la proteína spike que el cuerpo produce a partir de una vacuna. Según entiendo, las células deltoides objetivo son células de larga vida, por lo que podrían producir y liberar spike durante un período aún desconocido. Viendo que salieron varios tipos de boosters específicos, también puedo imaginar casos en los que alguien reciba anticuerpos neutralizantes para evitar una estimulación continua del sistema inmunitario.

  • El punto importante aquí es que una de las ventajas de las vacunas de mRNA es que el mRNA no permanece mucho tiempo dentro de las células [1].
    Por lo tanto, aunque la célula en sí viva mucho tiempo, no seguirá produciendo la proteína spike por mucho tiempo. Las instrucciones de producción se degradan y ya no pueden usarse. El efecto a largo plazo de la vacuna viene de la respuesta de células B de memoria del sistema inmunitario frente a la proteína spike expresada durante un período breve.
    [1] https://en.m.wikipedia.org/wiki/Messenger_RNA#Degradation

• El título es “Bispecific antibodies targeting the N-terminal and receptor binding domains potently neutralize SARS-CoV-2 variants of concern”.
  Hay que tener en cuenta que, aunque los anticuerpos ayudaron antes de la infección, “la eficacia terapéutica posterior a la infección fue limitada”. Es decir, no es un tratamiento. Además, este estudio no fue en humanos sino en ratones, así que no es algo que pueda usarse ahora, sino más bien una posibilidad a futuro.

  • dang, ¿se podría cambiar el título de este hilo? El título completo es demasiado largo para HN, pero podría acortarse a algo como “Bispecific antibodies potently neutralize SARS-CoV-2 variants of concern”.

• ¿Qué significa esto? ¿Que es una mejor vacuna?

  • Los anticuerpos no son vacunas. Los anticuerpos se unen a un antígeno —en este caso, un componente del virus— y hacen que el sistema inmunitario ataque y destruya aquello que está unido a ese antígeno.
    Las vacunas normalmente inyectan una gran cantidad de antígeno para que el paciente desarrolle inmunidad específica, capaz de responder rápidamente a un antígeno concreto. Entonces el sistema inmunitario desarrolla células B que producen anticuerpos contra ese antígeno, y el cuerpo se convierte en una fábrica de anticuerpos contra lo que se le inyectó, pero eso toma tiempo. Inyectar anticuerpos, como en este estudio, evita el proceso natural y lento de generar inmunidad específica. Los anticuerpos se producen de otra forma, ya sea en un laboratorio o en otros animales, y se inyectan directamente. Se usan en enfermedades graves, toxinas peligrosas o personas inmunodeprimidas cuando esperar a que el paciente genere por sí mismo inmunidad específica sería demasiado lento o riesgoso.
    En esencia, una vacuna hace que el cuerpo mantenga durante un tiempo la capacidad de enfrentar infecciones similares, pero normalmente tarda varias semanas o más en alcanzar casi todo su efecto, y a veces requiere varias dosis para aumentarlo. Para tratar una situación en la que alguien ya está infectado o probablemente se infectará en pocos días, las vacunas solo funcionan bien en enfermedades muy lentas, como la rabia, que tarda alrededor de 1 a 2 meses en llegar al sistema nervioso central.
    La inyección de anticuerpos es más bien un tratamiento de una sola ocasión que debe repetirse hasta que desaparezca lo dañino, como un virus o una toxina. Se usa con frecuencia para toxinas, por ejemplo venenos de arañas o serpientes, y a veces también para enfermedades graves como el ébola o el tétanos. Como SARS-CoV-2 recibió tanta atención, ahora también se está intentando para este caso. En pacientes que no están inmunodeprimidos, usar terapia con anticuerpos contra una infección menos letal puede darle más tiempo al sistema inmunitario propio para producir anticuerpos antes de que los síntomas se vuelvan graves.
    Lo que ambos enfoques tienen en común es que, al final, los anticuerpos se unen a proteínas del coronavirus. La diferencia es de dónde vienen esos anticuerpos y si el cuerpo puede producir más cuando los necesite. Las vacunas llevan con el tiempo a inmunidad natural; las terapias con anticuerpos deben seguir administrándose.
    Esto es solo una explicación muy general. El sistema inmunitario es muy complejo. Wikipedia o libros de biología molecular e inmunología lo explican con mucho más detalle.
  • Más que una mejor vacuna, se parece más a un mejor Paxlovid.
  • Podría significar que aparecerán nuevas mutaciones. Si una persona inmunodeprimida con una infección crónica no logra eliminar la infección, pueden surgir variantes así.
  • Probablemente eventualmente podría serlo, suponiendo que la investigación y el desarrollo adicionales avancen bien.
  • Parece estar en un terreno similar al de algo que quienes tenían el poder dijeron que era incierto o ineficaz: los anticuerpos monoclonales. También se los trató como si fueran una solución homeopática de conspiranoicos, pero hay cosas que solo se aclaran con el tiempo.

• ¿Todas las variantes? Pero el N-terminal tampoco es inmune a las mutaciones, y un anticuerpo específico puede generar presión de selección evolutiva sobre esa mutación y llevar a la rápida aparición de nuevas variantes.
  Basta buscar “N-Terminal” en https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8647783/.

• Me llama la atención que casi todos los artículos de biología en buenas revistas o en revistas de primer nivel tengan figuras increíblemente bonitas. Incluso dejando de lado los diagramas de proteínas, me pregunto cuánto esfuerzo dedican los asesores a enseñarles diseño gráfico a sus estudiantes.

  • Como alguien que trabajó como investigador de pregrado y de posgrado en uno de los tres principales programas de bioingeniería de EE. UU., los estudiantes dedican una cantidad absurda de tiempo a las figuras.
    El profesor del laboratorio donde trabajé decía que una figura estética podía marcar la diferencia entre publicar o no en Nature. Uno de los coautores de ese artículo era un profesor famoso que había publicado varias veces en Nature, y según escuché, esa era una de sus claves.

• También es notable por decisiones políticas recientes: los ratones usados aquí son ratones humanizados, así que son organismos transgénicos.
  Tienen el gen ACE2 humano en lugar del gen ACE2 de ratón, por lo que producen la versión humana de la enzima que el coronavirus usa para entrar en las células. No es exactamente mi área, así que no puedo asegurarlo, pero recuerdo haber oído que todos los modelos de COVID en ratón requieren ratones transgénicos.

  • No hay ningún problema con la investigación con ratones transgénicos.
    Algunos grupos intentaron afirmar que en un discurso del presidente de EE. UU. de la semana pasada se había confundido “transgenic” con “trans(sexual|gender)”, pero eso es incorrecto. De hecho, hubo estudios financiados por el gobierno relacionados con el sexo/género de ratones [1,2].
    [1] https://www.whitehouse.gov/articles/2025/03/yes-biden-spent-...
    [2] Para que quede claro, no tengo una opinión sobre este estudio ni digo que sea un desperdicio. Solo señalo que todo el meme de “Trump confundió transgenic jajaja” no es cierto y resulta bastante irónico.

• El título necesita la etiqueta [in mice].

  • También podría necesitar una etiqueta [TRL x].
    Con el clima actual del discurso en línea, la comunidad de HN podría ser una buena candidata para crear un conjunto común de etiquetas que se usen y se vayan refinando con el tiempo, para dar contexto en los títulos de las publicaciones. Si no es en el título, al menos podrían ir arriba o en un comentario fijado. Sería aún mejor si pudieran difundirse fuera de HN.