Acetaminofén vs. ibuprofeno

• ibuprofen es un AINE que reduce la inflamación y el dolor al inhibir las enzimas COX, mientras que el mecanismo exacto de acetaminophen no se ha confirmado por completo y se plantea principalmente una acción analgésica en el sistema nervioso central
• También hay diferencias claras de seguridad: en ibuprofen los riesgos clave son gastrointestinales, cardiovasculares y renales, mientras que acetaminophen suele tener menos de esos riesgos, pero la hepatotoxicidad aumenta de forma abrupta en caso de sobredosis
• Parte de acetaminophen se convierte en NAPQI, y si se toma una gran cantidad de una sola vez y se agota el glutathione, puede causar daño celular y llevar a insuficiencia hepática fulminante, por lo que es importante respetar la dosis recomendada y acudir rápido al hospital
• Cuando hay enfermedad hepática, el balance de riesgos se inclina a favor de acetaminophen, y en enfermedad hepática moderada normalmente se propone evitar ibuprofen y usar acetaminophen en dosis bajas, con una dosis máxima reducida a 2 g/day
• En la comparación general, se plantea que acetaminophen probablemente sea más seguro siempre que se evite la sobredosis, aunque el riesgo de ibuprofen usado ocasionalmente y según indicación por una persona sana es muy bajo y puede sentirse más efectivo según el tipo de dolor

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Modo de acción

• Cómo actúa ibuprofen

  • ibuprofen inhibe la producción de enzimas COX en el cuerpo y, como resultado, reduce la formación de moléculas mensajeras implicadas en la inflamación, disminuyendo así la inflamación física y el dolor
  • Este mecanismo de acción es compartido por muchos analgésicos de venta libre, por lo que la mayoría se clasifica como NSAIDs
    • Aquí se incluyen ibuprofen, aspirin, naproxen (Aleve) y varios fármacos relacionados
    • acetaminophen no está incluido aquí

• Cómo actúa acetaminophen

  • No se conoce el mecanismo exacto de acetaminophen
  • Al igual que ibuprofen, inhibe algunas enzimas COX, pero su efecto sobre la inflamación o las moléculas mensajeras es muy pequeño, por lo que no está claro cómo se relaciona eso con su efecto analgésico
  • En el cerebro, acetaminophen se metaboliza a una sustancia llamada AM404, que parece activar los cannabinoid receptors y aumentar la señalización endocannabinoide, reduciendo la experiencia subjetiva del dolor
  • AM404 también activa el receptor de capsaicina, y también se menciona la posibilidad de que acetaminophen interactúe con serotonin o nitric oxide, pero sigue siendo un misterio científico cómo todos esos factores juntos terminan produciendo analgesia

Riesgos de ibuprofen

• ibuprofen inhibe las enzimas COX en todo el cuerpo, y su efecto se extiende ampliamente al estómago, el corazón y los riñones

• Efectos gastrointestinales

  • ibuprofen reduce la producción de moco gástrico, que protege la pared del estómago del jugo gástrico altamente ácido
  • La disminución de ese moco puede causar alteraciones gastrointestinales o úlceras

• Efectos cardíacos

  • Inhibir las enzimas COX en el corazón suprime tanto sustancias que evitan la coagulación como sustancias que la favorecen
  • En conjunto, el equilibrio se inclina hacia un aumento de coágulos sanguíneos, lo que estadísticamente se asocia con un mayor riesgo de ataque cardíaco
  • En una persona sana que lo toma ocasionalmente en dosis bajas, el riesgo de ataque cardíaco probablemente sea cercano a cero, pero para alguien con problemas cardíacos, tomar dosis intermedias o altas de forma regular incluso por unos pocos días puede convertirse en una preocupación seria

• Efectos renales

  • Con estrés, frío, deshidratación o consumo de stimulants, el cuerpo contrae los vasos sanguíneos, y en ese proceso también disminuye el flujo sanguíneo que entra a los riñones
  • Los riñones intentan compensarlo liberando moléculas de señalización locales para volver a dilatar los vasos, pero ibuprofen inhibe las enzimas COX que producen esas señales
  • En condiciones normales quizá no sea un gran problema, pero si los vasos ya están contraídos, los riñones pierden un mecanismo para mantener el flujo sanguíneo y pueden dejar de recibir toda la sangre que necesitan

• Otros efectos secundarios

  • Aunque es raro, existen posibles efectos secundarios como alergias, reacciones respiratorias en personas con asma, meningitis inducida por fármacos y supresión de la ovulación
  • Tomar cantidades muy grandes también puede dañar el hígado, pero la principal preocupación se concentra en el estómago, el corazón y los riñones

Riesgos de acetaminophen

• acetaminophen tiene poco efecto inhibidor de COX fuera del sistema nervioso central, por lo que casi no afecta el moco gástrico, los coágulos ni el flujo sanguíneo
• Por eso, la mayoría de los principales riesgos de ibuprofen —gastrointestinales, cardiovasculares y renales— casi no están presentes

• Hepatotoxicidad en caso de sobredosis

  • Tomar demasiado de una sola vez puede llevar fácilmente a un desenlace mortal
  • Cuando se metaboliza en el hígado, la mayor parte se descompone en sustancias inocuas, pero una parte, 5~15%, se convierte mediante el P450 system en un compuesto extremadamente tóxico llamado NAPQI
  • En condiciones normales, las células hepáticas liberan glutathione para unirse a NAPQI y neutralizarlo

• Por qué se vuelve peligrosamente riesgoso de golpe

  • Si se toma una dosis excesiva de una sola vez, las vías inocuas se saturan, pero el P450 system no se satura
  • Como resultado, no solo aumenta la cantidad de acetaminophen, sino que una proporción mayor se convierte en NAPQI
  • Después, si se agota el glutathione de las células hepáticas, NAPQI se acumula y se une a proteínas de los hepatocitos, especialmente proteínas relacionadas con las mitocondrias, causando disfunción o muerte celular programada
  • Finalmente, puede llevar a insuficiencia hepática fulminante

• Qué hacer

  • Nunca se debe exceder la dosis recomendada
  • En caso de sobredosis, hay que ir de inmediato al hospital, donde se administra NAC para reponer glutathione y neutralizar NAPQI
  • Si se llega al hospital en unas pocas horas, el pronóstico suele ser bueno

• Otros efectos secundarios

  • También son posibles otros efectos secundarios como alteraciones cutáneas y trastornos sanguíneos, pero todos se resumen como muy raros

Cuando hay enfermedad hepática

• Contra la intuición, si hay enfermedad hepática, el balance de riesgos se desplaza a favor de acetaminophen
• En la enfermedad hepática, la sangre no entra bien al hígado y se acumula en el abdomen; para compensarlo, los vasos sanguíneos de otras partes del cuerpo se contraen
• Esa contracción también ocurre en los vasos alrededor de los riñones, y los riñones vuelven a usar moléculas de señalización para intentar dilatarlos
• ibuprofen bloquea esas señales, por lo que si una persona con enfermedad hepática lo toma, aumenta el riesgo de un flujo sanguíneo renal insuficiente, de forma parecida a lo que pasa con la deshidratación
• En cambio, los pacientes con enfermedad hepática moderada por lo general pueden procesar acetaminophen sin problema si es en menor cantidad, por lo que normalmente los médicos recomiendan evitar ibuprofen y usar acetaminophen
  • La dosis máxima propuesta es 2 g/day en lugar de los 4 g/day habituales

Otras situaciones

• Los riesgos de ambos fármacos surgen de una fisiología corporal compleja
• Se dice que se intentó resumir situaciones comunes en una tabla, pero el texto principal no incluye los elementos concretos de esa tabla
• Se concluye que es difícil encontrar casos en los que ibuprofen sea más seguro que acetaminophen

• Posibles excepciones mencionadas

  • Se menciona que en una resaca ibuprofen podría ser más seguro, pero como en esa situación es fácil estar deshidratado, el riesgo de daño renal aumenta y hay que tener mucho cuidado
  • Fuera de eso, los únicos casos encontrados que se mencionan son tomar ciertos anticonvulsivos o medicamentos contra la tuberculosis, o tener una deficiencia enzimática específica llamada G6PDD

Etiquetas de medicamentos

• Se indica que la FDA de Estados Unidos elabora las etiquetas de “drug facts” para los medicamentos de venta libre
• Al poner lado a lado las etiquetas de ibuprofen y acetaminophen, la información que antes podía parecer texto legal aleatorio se reevalúa como información de seguridad muy bien estructurada

• Desde la perspectiva del diseño de etiquetas

  • Redactar una etiqueta de seguridad se describe como una tarea que debe sintetizar un panorama científico enorme y ambiguo
  • Se plantea que los lectores pueden tener poco conocimiento científico, estar sufriendo dolor en ese momento y, si toman mal el medicamento, incluso podrían morir
  • En esas condiciones, se presenta como un criterio razonable advertir primero sobre las situaciones que realmente pueden matar a una persona y derivar al resto de los casos, que requieren juicios científicos complejos, a una consulta médica

• Evaluación de las etiquetas

  • Desde esta perspectiva, la drug facts label se evalúa no como un paquete de información al azar, sino como el resultado de comprimir una montaña de investigación para salvar vidas
  • Se considera que cada frase se presenta en una forma optimizada tras sintetizar cuidadosamente la acumulación de estudios

Evidencia relacionada con la FDA

• Como ejemplo del proceso de la FDA, se menciona un documento del Federal Register de 2002 sobre la actualización de la etiqueta de seguridad de ibuprofen y su clasificación como Generally Recognized as Safe
• Se evalúa ese documento como un caso que resume muy bien toda la literatura médica sobre ibuprofen, y se señala que tiene más de 21 mil palabras

• Resumen del estudio citado sobre ibuprofen

  • En un ensayo aleatorizado, doble ciego, de 4 semanas de Bradley et al., se comparó en 184 pacientes con osteoartritis ibuprofen 1,200 mg/day en 62 personas, que era la dosis máxima OTC aprobada; la dosis de prescripción 2,400 mg/day en 61 personas; y acetaminophen 4,000 mg/day en 59 personas
  • No hubo diferencias significativas en el número total de efectos adversos reportados, pero se observó una tendencia a más reacciones gastrointestinales leves, como náusea y dispepsia, a medida que aumentaba la dosis de ibuprofen
    • Con 1,200 mg/day: 7/62 personas, 11.3%
    • Con 2,400 mg/day: 14/61 personas, 23%
  • En el grupo de ibuprofen 2,400 mg/day también se reportaron 2 participantes con sangre oculta positiva

• Casos adicionales del documento de la FDA

  • También se aborda el caso en el que la National Kidney Foundation propuso advertencias adicionales sobre el riesgo renal
  • La FDA reconoció la validez de esa propuesta, pero recomendó una versión más corta, y se indica que ese texto quedó reflejado en los envases de ibuprofen que se venden hoy
  • Se evalúa que este nivel de calidad no es una excepción, sino algo típicamente general, y se menciona que la propuesta regulatoria sobre sunscreen de 2019 fue de un nivel parecido

Por qué las fuentes oficiales no hablan de comparaciones directas

• Se presentan juntas tres premisas

  • acetaminophen es en general más seguro que ibuprofen

    • La FDA y otras instituciones confiables no lo dicen de forma directa
    • La FDA se describe como una institución de alta capacidad

• Primera razón

  • La misión de la FDA no es decidir en qué situación y para quién es más seguro el medicamento A o el medicamento B
  • Su objetivo es determinar cómo puede la gente usar cada medicamento de forma segura, y se evalúa que hace bien ese trabajo

• Segunda razón

  • Se plantea que todo el mundo tiene mucho miedo de dar medical advice
  • Se indica que, aunque hay diferencias según la región, por lo general dar wellness advice está bien, pero dar consejos personalizados puede generar riesgo legal
  • También se menciona que, cuanto más confiable es la persona, mayor puede ser ese riesgo

• Contexto más amplio

  • Cuando los expertos dan consejos al público sobre medicamentos, el objetivo es proteger a la gente de la complejidad del cuerpo
  • Pero para hacerlo necesariamente hace falta un trade-off, y se resume que la sociedad ha optado implícitamente por relegar hechos menos importantes
  • No se afirma que esa elección sea incorrecta, y se concluye que esto llevó a un mayor respeto por la complejidad del cuerpo y la dificultad del trabajo de los expertos

Notas y menciones adicionales

• Se menciona que el ácido estomacal humano es más ácido que el de la mayoría de los otros animales y está en niveles parecidos a los de animales que comen principalmente carne en descomposición
• Se señala que al menos dos NSAIDs, rofecoxib y valdecoxib, fueron retirados del mercado por aumentar el riesgo de ataque cardíaco, y que por la misma razón Estados Unidos rechazó aprobar etoricoxib
• Se incluye la expresión de que los nephrologists odian mucho a ibuprofen, y también se plantea la duda de si la etiqueta advierte lo suficiente sobre el riesgo de dañar silenciosamente los riñones al tomarlo en estado de deshidratación
• Hay que tener cuidado con los productos combinados que contienen acetaminophen
  • Los medicamentos para el resfriado, la gripe y algunos analgésicos opioides pueden contener acetaminophen
  • Se incluye porque suele tolerarse mejor que los NSAIDs, pero a quien lo toma se le puede pasar por alto
• Se indica que NAC se considera un suplemento nutricional y cualquiera puede comprarlo, pero como casi no está regulado, es difícil confiar en su contenido real
  • No se debe intentar tratar por cuenta propia una sobredosis de acetaminophen; hay que ir al hospital
• También se menciona la idea de una pastilla que combine acetaminophen y NAC
  • Junto con eso, se mencionan los posibles efectos secundarios del propio NAC y la falta de una discusión formal
  • Se citan un editorial de 2010 y un experimento en ratones de 2021 de Nakhaee et al., con un resultado según el cual el efecto analgésico parecía mejorar cuando se administraba NAC junto con acetaminophen
• Se reitera una estimación de unas 500 muertes al año por sobredosis de acetaminophen en Estados Unidos
  • Los NSAIDs no suelen matar de forma directa, sino que aumentan el riesgo de muerte por varias vías, así que es difícil calcular una cifra directa; aun así, se mencionan estimaciones de 5,000~16,500 muertes al año por complicaciones gastrointestinales y una magnitud similar por ataques cardíacos
  • Se aclara que esas cifras no son una buena forma de comparar directamente el riesgo relativo entre fármacos, porque reflejan personas distintas que los tomaron por razones y en dosis diferentes, pero sí muestran que ibuprofen tiene riesgos claros
• Se menciona la posibilidad de que, para una persona tan desorganizada que no pueda llevar la cuenta de cuánto acetaminophen ha tomado, ibuprofen podría ser más seguro
• También se presentan dos casos en los que fuentes oficiales sí dicen claramente que acetaminophen es más seguro que ibuprofen
  • Para mujeres embarazadas, se recomienda acetaminophen y no se recomiendan ibuprofen ni otros NSAIDs
  • Para lactantes, se puede dar acetaminophen y no se dan ibuprofen ni otros NSAIDs
• Se indica que hoy muchas etiquetas de medicamentos las hacen los fabricantes, pero que la FDA regula de forma estricta hasta el detalle del texto y la tipografía
• Se menciona que en el Reino Unido parece ser legal que la gente intercambie consejos médicos entre sí siempre que no se haga pasar por médico con licencia