Investigación sobre modificaciones moleculares para reducir la toxicidad hepática del Tylenol y aumentar su eficacia

• El analgésico de uso extendido acetaminofén (Tylenol) tiene problemas importantes de toxicidad hepática debido a su gran escala de uso, por lo que es importante investigar formas más seguras
• En Estados Unidos, más de 60 millones de personas usan este medicamento cada semana; es una de las principales causas de insuficiencia hepática aguda en ese país y la segunda causa más común de trasplante de hígado a nivel mundial
• Chloe Yehwon Lee explora la posibilidad de reducir la toxicidad y mantener o aumentar el efecto analgésico modificando el anillo de benceno de la molécula
• Tras evaluar la capacidad analgésica y los efectos tóxicos de las moléculas modificadas mediante modelos computacionales, identificó y sintetizó una molécula candidata
• La nueva molécula puede considerarse una etapa inicial hacia una forma de acetaminofén más segura y eficaz

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El problema de la toxicidad hepática del acetaminofén

• Chloe Yehwon Lee, estudiante de Plano East Senior High School, investigó formas de reducir la toxicidad hepática del acetaminofén en un proyecto de química del Regeneron Science Talent Search
• El acetaminofén, también conocido como Tylenol, es un analgésico usado por más de 60 millones de personas cada semana en Estados Unidos
• El mismo medicamento es una de las principales causas de insuficiencia hepática aguda en Estados Unidos y, a nivel mundial, la segunda causa más común de trasplante de hígado

Un enfoque basado en modificar la estructura molecular

• La investigación se centró en introducir cambios químicos en el anillo de benceno de la molécula de acetaminofén
• Chloe desarrolló modelos computacionales para comprobar qué características mostraban las moléculas modificadas en cuanto a capacidad analgésica y efectos tóxicos
• El póster del proyecto puede verse en View Poster

Molécula candidata y posibilidades

• Chloe identificó y sintetizó una molécula modificada de acetaminofén
• Esta molécula podría tener menor toxicidad hepática que el acetaminofén original y también un mejor efecto analgésico
• Podría ser el primer paso para crear una forma de acetaminofén más segura y eficaz

Actividades de Chloe Yehwon Lee

• Chloe es presidenta del programa de orquesta de su escuela y participa como primer violín en la Greater Dallas Youth Orchestra
• Fundó y preside el club Girls in STEM de su escuela
• Es una violinista premiada que toca en varias orquestas y tiene experiencia enseñando violín a estudiantes más jóvenes
• Participa en Ensembles for Elderly de su escuela y toca en centros de assisted living y memory care

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Opiniones de Hacker News

• Siempre me pareció raro que el acetaminofén tenga un índice terapéutico bajo. Si tomas lo suficiente para que haga efecto, se siente como si quedaras al borde de una insuficiencia hepática, y es especialmente peligroso si tomas alcohol.
  En lo personal, ni siquiera me hace mucho efecto, así que casi no siento nada cuando lo tomo, pero aun así me sorprende que sea uno de los medicamentos más consumidos del mundo.

  • En cuanto a eficacia, a mí me gusta bastante y me ha funcionado muy bien para dolores de cabeza o dolor articular.
    Pero me preocupa un estudio relativamente reciente sobre el posible riesgo de Alzheimer: los participantes que usaban paracetamol de forma regular tuvieron un mayor riesgo de demencia nueva por cualquier causa que los no usuarios (HR ajustado 1.18), mientras que el ibuprofeno no mostró una asociación significativa.
    No sé qué tan confiable sea esta evidencia porque no he seguido la investigación lo suficiente, pero hay otros estudios con resultados parecidos. Se sabe que el paracetamol también afecta el estado de ánimo, por ejemplo al reducir la empatía; y más que a nivel individual, me resulta escalofriante imaginar una sociedad en la que millones de personas tengan la capacidad de empatía atenuada.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37633120/
    https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6455058/
  • Preocuparse por el índice terapéutico es un criterio un poco extraño. Ese índice es un número que evalúa el balance entre eficacia y toxicidad.
    El acetaminofén es un analgésico eficaz, solo que es tóxico en dosis altas. Es ideal para dolores de baja intensidad, no es adictivo y no tiene tantos problemas a largo plazo como los NSAID, así que hay razones para su popularidad.
  • Lamento que no te funcione, pero personalmente casi no he visto un medicamento que funcione de forma tan consistente y predecible. Cuando mis hijos eran pequeños y tenían fiebre, casi sin excepción les bajaba en unos 25 minutos.
    Claro, no he probado tantos medicamentos, así que quizá haya más fármacos que actúen de manera tan clara.
  • Calpol en Reino Unido es paracetamol líquido para niños, y les funcionaba muy bien a los niños con fiebre. Todos los médicos a los que llevé a mis hijos decían que ayudaba mucho a bajar la fiebre y que no había razón para hacerlos aguantar.
  • Dos pastillas me funcionan muy bien para mis dolores de cabeza, pero los resultados varían de persona a persona. La zona de riesgo de daño hepático está aproximadamente en unas 14 pastillas de una sola vez, y si tomaste alcohol, incluso menos puede ser peligroso.
    Por lo que he oído, morir por sobredosis de acetaminofén es una forma bastante dolorosa de morir.

• En el mismo sitio web también publican la excelente revista impresa Science News, que lleva periodismo científico de primer nivel hasta tu casa. Mi padre estaba suscrito desde la época en que se inventó el LED azul, y recuerdo haber leído ese artículo en Science News.
  La recomiendo mucho si te gusta la ciencia.

  • Science News fue una gran parte de mi infancia. El padre de mi padrastro estaba suscrito, y cada número nos llegaba ya un poco usado. Tenemos miles de números atrasados.

• No quedó ni entre los 10 primeros en esta competencia: https://www.societyforscience.org/regeneron-sts/2025-student...
  Aun así, estos chicos son impresionantes más allá de lo que se puede expresar con palabras, y yo le habría dado el máximo premio a esta estudiante. Desde que vi cómo los efectos de la morfina le arrebataron los últimos días a mi abuelo, siempre he deseado que existieran analgésicos no opioides mucho más eficaces.

  • https://www.societyforscience.org/press-release/regeneron-is...
    ¿Quedó entre los 4 primeros y recibió 600 dólares? Comparado con el título de 9 millones de dólares otorgados en total, la forma en que se presenta el programa y la estructura de la página son confusas.
  • Computación reversible, ciencia de materiales, investigación genética… es casi absurdo que estudiantes de preparatoria estén haciendo trabajos de este nivel.
  • Es muy posible que esos no hayan sido realmente sus últimos días. La medicina moderna mantuvo su vida de forma artificial, y esos últimos días no son una parte natural de la muerte.
  • Pensaba que la morfina no causaba daños a la salud en el cuerpo humano aparte de la adicción y los síntomas de abstinencia.
  • Estoy a favor de usar morfina como medicamento controlado para el dolor extremo y los cuidados al final de la vida. He visto que realmente funciona, y también me la administraron después de una cirugía.
    Mi hermano sostiene que el fentanyl es lo mejor. También puede tener efectos sorprendentes en un entorno controlado.

• Si esto funciona no solo en simulación sino también en la realidad, sería increíblemente genial. También sorprende que la autora tenga 17 años.

  • No digo que esté mal entrar al negocio familiar, pero no es una coincidencia total que el padre de esta estudiante sea doctor en bioquímica en UT Tyler.
  • A veces este tipo de artículos se me hacen hasta difíciles de leer. Mis hijos también son muy inteligentes, pero siento que esta chica está 1000 veces por delante de lo que ellos hacen, y 1000 veces por delante de lo que yo hago.
    Tal vez sea solo síndrome del impostor, pero al leer artículos así a veces siento que me quedé corto en la vida. Aun así, en el trabajo estoy entre los mejores de mis colegas, y como proveedor de atención médica todos mis clientes me buscan a mí, así que sé que lo estoy haciendo bien. A veces me pregunto qué huella dejaré en este mundo.
  • Esta estudiante también toca muy bien el violín.

• Que el paso clave de síntesis que usa Ir se haya publicado después de que me gradué y dejé la química me hace sentir viejo sin razón :)
  El nivel de química que mostró una persona de 17 años es realmente impresionante. En la época en que yo estudiaba química, un proyecto y una síntesis de este nivel podrían haber formado parte de una tesis de maestría. Me pregunto si hizo toda la síntesis por su cuenta; de ser así, requeriría bastante habilidad experimental, y sobre todo me da curiosidad en qué laboratorio hizo todo esto.
  Cualquier universidad estaría encantada de conseguir un talento tan precoz.

• Para ser estudiante de secundaria, es impresionante, pero esto parece como si le hubieran añadido un grupo protector al Tylenol. ¿Me estoy perdiendo de algo?
  Edit: aunque se ve borroso, parece que el Tylenol modificado con silyl fue predicho por cálculo como buen ligando de TRPV1. Por lo que veo, no hubo experimentos in vitro ni en animales. Puede ser interesante, pero no sé si el grupo diethylethynylphenylsilyl encaje bien con los criterios de Lipinski, y sospecho que no
  Edit: Tylenol, no aspirin

  • No es aspirin, es acetaminophen. También se conoce como N-acetyl-para-aminophenol (APAP) o paracetamol
  • Buen comentario. Quisiera agregar algunas preguntas aquí
    ¿Qué tan costosas son estas etapas? Parecen pasos avanzados que permiten producir unos cuantos microgramos en un laboratorio; no sé si sean escalables a producción industrial
    ¿Por qué silicio y no carbono? ¿Bloquea mejor el docking, desplaza mejor los niveles de energía orbital, o es tan seguro como afirmaba el póster?

• No soy especialista en química farmacéutica, pero parece una cadena de reacciones relativamente complejas y de bajo rendimiento. ¿No podría eso llevar el precio de este producto más allá de un nivel razonable para un medicamento de venta libre?

  • El material de partida es casi gratis. En genéricos de EE. UU., el precio minorista por dosis ronda los 2 a 4 centavos. Considerando que no uso muchos analgésicos, si redujera la toxicidad estaría dispuesto a pagar incluso 10 veces más
    Además, no hay garantía de que las reacciones verificadas sean necesariamente la ruta de síntesis más costo-eficiente
  • Si sale al mercado con un precio alto, creo que apuntaría a grupos con riesgo de toxicidad más que competir directamente

• He tenido dolores de cabeza frecuentes, casi diarios, durante toda mi vida. Incluso tengo una foto de alrededor de mi cumpleaños número diez en la que, solo por verme sujetándome la cabeza, se nota que tenía dolor. La naturaleza y la intensidad de los dolores de cabeza cambiaron con el tiempo
  A mis 20 descubrí Excedrin, es decir, acetaminophen + caffeine, y sorprendentemente me funcionaba muy bien. La mayoría de los dolores de cabeza que tenía entonces desaparecían con una pastilla en unos 15 minutos
  Pero alrededor de los 30 dejó de funcionar, y ahora no tiene ningún efecto perceptible. Aspirin, Naproxen, Ibuprofen y Tylenol 3 tampoco me funcionan

  • Me pregunto si ya descartaste tensión en los músculos de la cabeza y el cuello causada por apretar la mandíbula. También me pregunto si has probado inyecciones musculares de Botox o si has visto a un especialista en migraña
  • Qué trágico. Parece que hace falta medicina de precisión, pero esa revolución todavía no parece estar llegando rápido
  • Esto no es consejo médico, solo una revisión teórica. Deberías ver a un médico de verdad, un neurólogo o un especialista en migraña
    Por lo que cuentas, parece que has usado analgésicos agudos/de rescate, así que sospecharía mucho de cefalea por sobreuso de medicamentos. Excedrin es una combinación de aspirin, acetaminophen y caffeine; aspirin y acetaminophen reducen, respectivamente, vías relacionadas con COX y señales de inflamación/dolor, y acetaminophen también podría participar, vía AM404, en CB1, TRPV1 y la inhibición descendente serotoninérgica. La caffeine tiene antagonismo de adenosine, vasoconstricción cerebral y efecto analgésico coadyuvante
    Si aspirin solo y Tylenol-3 solo no funcionan, es probable que no sea una cefalea de mecanismo COX simple, y puede que fueran necesarios los efectos de la caffeine sobre adenosine y los vasos. Que el efecto haya desaparecido sugiere desensibilización de las vías CB1/TRPV1, adenosine, serotonina y opioid
    Primero habría que abordar con un médico real la cefalea por sobreuso de medicamentos; después podrían considerarse terapias preventivas con TCA como amitriptyline, inhibidores de CGRP o gepant, y Botox si se trata de una cefalea diaria crónica compleja. Como posibilidad rara, también está Ditan/Lasmiditan, pero quizá convenga evitarlo por la cefalea por sobreuso de medicamentos
    Lo que conviene preguntarle al médico es si el dolor es pulsátil o sordo y opresivo, si empieza por estrés, y si es unilateral o bilateral. Como siguiente paso, sería bueno agendar una cita con neurología y, antes de la consulta, llevar un diario de cefaleas detallado con hora de inicio y fin, intensidad, ubicación y características, síntomas asociados como náusea o sensibilidad a la luz, desencadenantes, métodos de alivio probados y su efecto

• ¿No se podría empaquetar acetaminophen junto con N-acetylcysteine para liberar esa limitación metabólica?

  • El problema es que el sabor y el olor de la N-acetylcysteine son horribles. Huele a pedos o a huevo podrido, y con frecuencia causa náusea y vómito como efectos secundarios
    La gran mayoría usa acetaminophen de forma segura, y el acetaminophen en sí no tiene muchos efectos secundarios. Sería hacer más desagradable la experiencia de tomarlo para mucha gente, solo para prevenir un número muy pequeño de intoxicaciones agudas
    Probablemente, si lo hicieran así, la mayoría de los usuarios se pasarían, por ejemplo, a ibuprofen; aunque ibuprofen tiene menos toxicidad aguda en sobredosis, su toxicidad crónica para el estómago y los riñones es mucho mayor incluso con dosis normales a largo plazo. En conjunto, creo que incluso podría ser una pérdida neta
  • Siempre me lo he preguntado. Tal vez sea porque temen que la gente termine tomando más

• Me recuerda a esta farmacéutica que me presentaron en un pitch hace tiempo
  https://en.wikipedia.org/wiki/Antibe_Therapeutics