- En 2005, cuando en Estados Unidos la pseudoephedrine pasó a venderse detrás del mostrador para evitar su uso indebido en la fabricación de metanfetamina, los fabricantes de medicamentos para el resfriado empezaron a cambiar sus productos al ingrediente alternativo oral phenylephrine
- Los farmacéuticos Randy Hatton y Leslie Hendeles, de la University of Florida, revisaron la bibliografía, materiales de la FDA y estudios no publicados obtenidos mediante solicitudes de acceso a la información, y llegaron a la conclusión de que este ingrediente no es eficaz como descongestivo
- En la evidencia sobre phenylephrine del monográfico OTC de la FDA había varios estudios que no mostraban diferencias frente al placebo, y en algunos resultados positivos incluso surgieron sospechas sobre la integridad de los datos
- En 2007, un comité asesor de la FDA consideró que se necesitaban datos más modernos sobre absorción y eficacia; estudios posteriores mostraron que, incluso con hasta 4 veces la dosis aprobada, la oral phenylephrine no era mejor que el placebo
- En 2023, un comité asesor de la FDA concluyó que la oral phenylephrine no era GRASE, lo que aumentó la necesidad de revisar el proceso de monografías para ingredientes OTC antiguos y de apoyar la investigación independiente
El problema del ingrediente alternativo que creció tras la regulación de la pseudoephedrine
- En 2005, una ley federal de Estados Unidos obligó a que la pseudoephedrine, vendida como Sudafed, dejara de estar en los estantes comunes y pasara a venderse detrás del mostrador
- El objetivo era impedir que se usara para fabricar metanfetamina ilegal
- Con este cambio, los fabricantes estadounidenses de medicamentos para la tos y el resfriado reformularon sus productos para usar oral phenylephrine en lugar de pseudoephedrine
- Productos como Sudafed PE pertenecen a esta categoría
- Los productos con phenylephrine pasaron de ser pocos a ser muchos
- Los consumidores no estaban muy al tanto de que los productos habían cambiado, y se quejaban con los farmacéuticos de que Sudafed PE no funcionaba como el Sudafed “de antes”
- Los farmacéuticos consultaban al University of Florida Drug Information and Pharmacy Resource Center sobre la eficacia y la dosis adecuada de la oral phenylephrine
La falta de eficacia revelada por estudios previos y materiales de la FDA
- Mientras Randy Hatton y sus estudiantes buscaban bibliografía, encontraron un artículo publicado por Leslie Hendeles en 1993
- Ese artículo trataba sobre un estudio bien diseñado pero no publicado que Hylan A. Bickerman, de Columbia University, había realizado antes de 1971
- En el estudio de Bickerman, la phenylpropanolamine y la pseudoephedrine, que eran descongestivos orales comunes en ese momento, sí fueron eficaces, pero la oral phenylephrine no lo fue
- El artículo de Hendeles de 1993 no recibió mucha atención en los años noventa, cuando la phenylephrine no se usaba ampliamente
- Aproximadamente una década después de que la pseudoephedrine pasara a venderse detrás del mostrador, la importancia de la phenylephrine creció de golpe
- Hatton y Hendeles obtuvieron mediante solicitudes de acceso a la información la evidencia usada por el panel de revisión de descongestivos nasales de la FDA para comprobar la eficacia de la oral phenylephrine
- Entre los estudios no publicados relacionados con phenylephrine, 4 mostraban eficacia y 7 no mostraban diferencias frente al placebo
- La revisión sistemática y el metaanálisis de ambos llevaron a la conclusión de que el estudio de Bickerman y las preocupaciones de los farmacéuticos de primera línea eran válidos
Resultados positivos sospechosos y baja absorción
- Un laboratorio comercial obtuvo resultados muy positivos sobre la eficacia de la oral phenylephrine, pero la variabilidad de los datos era baja y no había ni un aumento del efecto al subir la dosis ni respuesta al placebo
- Análisis estadísticos adicionales hicieron sospechar problemas de integridad en los datos de ese laboratorio
- Normalmente se espera que el último dígito de las mediciones se distribuya de manera uniforme entre 0 y 9
- En esos datos, casi una cuarta parte terminaba en 5
- Un patrón anómalo como ese puede sugerir la posibilidad de manipulación de datos
- La absorción oral de la oral phenylephrine es irregular
- Desde hace tiempo se sabía que enzimas de la pared intestinal convierten la oral phenylephrine en metabolitos inactivos, lo que reduce la cantidad de ingrediente activo que llega al torrente sanguíneo
- El estudio más citado estimaba la absorción de phenylephrine administrada por vía oral en 38%, pero no medía solo la forma activa del ingrediente
- Estudios posteriores más sensibles estimaron que la proporción de oral phenylephrine activa que llega al torrente sanguíneo es inferior al 1%
- La phenylephrine contrae los vasos sanguíneos, pero si no hay suficiente ingrediente activo en la sangre, difícilmente puede ayudar a aliviar la congestión nasal reduciendo la inflamación de los vasos sanguíneos de la nariz
La monografía de la FDA y los vacíos de los ingredientes OTC antiguos
- Debido a recursos limitados, la FDA tomó medidas regulatorias con un enfoque basado en riesgo, y la oral phenylephrine quedó en baja prioridad porque no presentaba grandes problemas de seguridad
- Hatton y Hendeles expusieron el tema directamente ante la FDA, pero al no obtener interés contactaron al equipo del congresista Henry Waxman, que entonces tenía autoridad de supervisión sobre la FDA
- La oficina de Waxman envió 4 cartas a la FDA solicitando una nueva revisión de la eficacia de la oral phenylephrine
- A comienzos de 2007, ambos también presentaron una petición ciudadana ante la FDA
- En diciembre de 2007, la FDA celebró una reunión del Nonprescription Drugs Advisory Committee para revisar la eficacia de la oral phenylephrine
- En Estados Unidos, la Durham-Humphrey Amendment de 1951 creó las categorías de medicamentos con receta y de venta libre, y tras la reforma de 1962 los medicamentos debían no solo ser seguros, sino también demostrar eficacia
- Los medicamentos aprobados antes de 1962 quedaron como un vacío regulatorio
- Para los medicamentos con receta, la FDA revisó más de 3,000 sustancias, pero todavía quedan en el mercado medicamentos con receta no aprobados
- Para los medicamentos de venta libre, en 1972 la FDA creó el proceso de monografías OTC y revisó cientos de ingredientes agrupados en 26 categorías
- GRASE significa “generalmente reconocido como seguro y eficaz”
- Los ingredientes GRASE pueden usarse en medicamentos de venta libre sin aprobación separada de la FDA si coinciden con los usos de la monografía correspondiente
Nueva revisión de la monografía de descongestivos nasales
- La monografía OTC de descongestivos nasales comenzó en 1976 e incluía tres medicamentos orales
- phenylephrine
- phenylpropanolamine
- pseudoephedrine
- La revisión tomó 18 años y la monografía final se publicó en 1994
- La phenylpropanolamine era eficaz, pero fue retirada del mercado en la década de 2000 por su asociación con accidentes cerebrovasculares
- La tarea del comité asesor de la FDA de 2007 era determinar si la oral phenylephrine de liberación inmediata de 10 mg, tomada cada 4 horas, podía ser eficaz para aliviar los síntomas de congestión nasal
- La mayoría de los integrantes votó que había cierta evidencia de eficacia, pero reconoció las limitaciones de la evidencia disponible
- Solicitaron datos de absorción y eficacia obtenidos con estándares más modernos
- Schering-Plough, fabricante de Claritin-D, estaba estudiando phenylephrine como descongestivo oral alternativo a la pseudoephedrine
- Dos estudios financiados por la empresa mostraron que, cuando pacientes con alergias estacionales eran expuestos a alérgenos de pasto y ambrosía en una cámara controlada, la phenylephrine no era mejor que el placebo
La segunda petición de 2015 y la conclusión de 2023
- Tras el comité asesor de 2007, Schering-Plough financió dos estudios dirigidos por Eli O. Meltzer, del Allergy & Asthma Medical Group & Research Center de San Diego
- Esos estudios mostraron que, incluso al administrar hasta 4 veces la dosis aprobada, la oral phenylephrine no era mejor que el placebo
- Basándose en los estudios de Meltzer, Hatton y Hendeles presentaron una segunda petición ciudadana en 2015
- En 2022 escribieron el comentario académico “Why Is Oral Phenylephrine on the Market after Compelling Evidence of Its Ineffectiveness as a Decongestant?”
- En 2023, 16 expertos externos del segundo Nonprescription Drug Advisory Committee revisaron toda la evidencia reunida por el personal de la FDA
- Los fabricantes presentaron argumentos en apoyo de la eficacia de la oral phenylephrine
- Expertos como Hatton consideraron que la oral phenylephrine no era eficaz
- Finalmente, el comité asesor concluyó que la oral phenylephrine no era GRASE
- La decisión final sobre si los descongestivos que contienen este ingrediente pueden seguir vendiéndose tomará tiempo
Preguntas que quedan sobre otros ingredientes OTC para el resfriado
- El caso de la oral phenylephrine muestra que es necesario volver a examinar el proceso de monografías para medicamentos OTC aprobados antes de 1962
- Revisiones sistemáticas sugieren que guaifenesin, dextromethorphan y los antihistamínicos para el resfriado podrían no ayudar con la tos y el resfriado
- guaifenesin se vende como Mucinex y Robitussin
- dextromethorphan se vende como Robitussin DM
- Un ejemplo de antihistamínico para el resfriado es chlorpheniramine
- Estos medicamentos por lo general no son peligrosos, pero su efecto podría ser resultado de la respuesta al placebo y se necesitan estudios más modernos
- Para revisar medicamentos antiguos, la FDA necesita más financiamiento
- Se requiere financiamiento público para que investigadores independientes puedan evaluar los productos de manera objetiva
- El gobierno debería poder gastar millones de dólares para ahorrar a los consumidores miles de millones de dólares en productos ineficaces
- Las empresas que venden los productos no tienen incentivos para demostrar que estos no funcionan
- Los medicamentos de venta libre no solo deben ser seguros, sino también eficaces
- Si hay confusión al elegir productos OTC, se recomienda consultar a un farmacéutico
- Los farmacéuticos reciben más formación sobre medicamentos OTC que otros profesionales de la salud
- También se sugiere pedir a los representantes locales en el Congreso que apoyen revisiones científicas modernas de los productos OTC antiguos
3 comentarios
Si no funciona, entonces ¿cómo fue que la aprobaron desde el principio?
No es que no tenga ningún efecto, pero... escuché en un pódcast que supuestamente no es lo bastante distinto de un placebo.
Opiniones de Hacker News
Como alguien que ha trabajado en el ámbito médico durante más de 20 años, desde que el descongestionante nasal pseudoephedrine (Sudafed) fue retirado de los estantes y phenylephrine se volvió obligatorio como reemplazo, era ampliamente sabido que phenylephrine, en el mejor de los casos, era un placebo.
En el sector médico estaba claro que esto era una política impulsada por la DEA. En la práctica, se reemplazó un medicamento eficaz que podía ser abusado y usarse para fabricar methamphetamine por otro que no podía convertirse en droga callejera, pero que tampoco tenía efecto.
En mi opinión, esta política perjudicó a millones de personas, no redujo en absoluto la propagación ni el acceso a la methamphetamine, y dejó al sistema de salud con costos colaterales de miles de millones de dólares.
Me viene a la mente este material de 2009: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19230461, pero por lo que recuerdo había muchos estudios anteriores.
La diferencia entre ambas es como la noche y el día. El problema es que, cuando más la necesitas, muchas veces la farmacia está cerrada.
Así que probablemente fui bastante molesto, pero me tomé como misión preguntarle a cada farmacéutico si la phenylephrine le servía a alguien, y no recuerdo haber escuchado jamás una respuesta afirmativa.
dextromethorphan y guaifenesin son igual de inútiles, o al menos no son mejores que tomar líquidos.
Como alguien que sufrió congestión nasal crónica y experimentó el efecto de la pseudoephedrine, fue evidente de inmediato que la phenylephrine no hacía nada. Lo sorprendente es que hayan hecho falta más de 20 años para que este “secreto a voces” se tratara públicamente.
En un texto sobre pseudoephedrine, no puede faltar el enlace a cómo sintetizar pseudoephedrine de manera simple y conveniente a partir de N-Methylamphetamine.
https://improbable.com/airchives/paperair/volume19/v19i3/Pse...
Esos efectos secundarios pueden incluir insomnio, agitación, irritabilidad, sequedad bucal, sudoración y palpitaciones. Otros efectos secundarios pueden incluir impulsos violentos, o algo parecido: el impulso de tener éxito en los negocios o las finanzas”
Siento que vivo debajo de una piedra. No sé cómo es que todos en los comentarios están tan familiarizados con este tema, y nunca en mi vida había escuchado la palabra phenylephrine
Si vives en Estados Unidos o en algunas otras regiones, también es muy probable que sepas que el Sudafed “bueno” está detrás del mostrador y que tienes que firmar para poder comprarlo. También quizá hayas visto en los estantes otra versión llamada “Sudafed PE”, que puedes tomar directamente
Mucha gente lo compró y llegó por su cuenta a la conclusión de que la versión PE no funciona. Por eso hay muchas reacciones de gente que dice que ya sabía lo que cuenta este artículo
Es decir, mucha gente estaba familiarizada con “PE”, y parece que bastantes de ellos también sabían que era la abreviatura de “phenylephrine”. A esto se suma la polémica previa sobre por qué el medicamento que sí funciona tiene que estar bajo llave
Antes no era así. La gente sabía que Sudafed era un medicamento bastante efectivo, bajo otra marca incluso se usó en las misiones Apollo, y hubo un astronauta que apareció en anuncios recomendándolo. A mucha gente le molesta que hayan dificultado conseguir un medicamento conocido y efectivo, y que lo hayan reemplazado discretamente por otra cosa
El punto es que no es tan sorprendente que la gente conociera la phenylephrine. Especialmente si tienes más de 40 años y vives en Estados Unidos, recuerdas entre moqueos la época en que los medicamentos para el resfriado empezaron a volverse malos
No me enfermo con frecuencia, así que muchas veces el medicamento que compré la última vez ya está vencido cuando lo necesito de nuevo. Un año encontré algo que me funcionaba, y al año siguiente pensé que había comprado lo mismo, pero no me hizo nada. Resultó que la misma marca que había comprado originalmente tenía una versión detrás del mostrador, y esa sí funcionaba
Es molesto tener que ir en horario de farmacia, pero ahora le pido al farmacéutico el generic Sudafed de menor duración. Así puedo decidir por mi cuenta si tomo más
Con la mayoría de los medicamentos ayuda fijarse en el principio activo y la dosis. También puedes buscar sus efectos y efectos secundarios. La marca que compraste la vez anterior no siempre está disponible, y hay versiones de 3 horas o de 12 horas con advertencias sobre exceder la dosis recomendada o mezclar medicamentos. También molesta que las empresas saquen productos que no son para nada iguales con empaques de marca muy parecidos
Después, los nuevos medicamentos que aparecieron en los estantes se vendían aquí como “PE”, pero a diferencia del medicamento real, simplemente no funcionaban en absoluto. El medicamento real todavía se puede comprar, pero hay que pedírselo al farmacéutico
Así que leí la lista de ingredientes y busqué en internet, y confirmé mi experiencia; me molestó descubrir que habían reemplazado un medicamento realmente útil por uno que prácticamente todo el mundo dice que no funciona
Bromas aparte, si no hubiera tenido alergias estacionales fuertes, yo tampoco sabría nada de estos medicamentos
Claramente, la mayoría no la lee y depende de los textos de marketing impresos en la caja o el frasco para saber qué hace el medicamento
Si hubieras leído la lista de ingredientes, te habrías dado cuenta de que la enorme cantidad de productos en la farmacia son, en su mayoría, recombinaciones de un pequeño grupo de sustancias químicas vendidas a distintos precios
Hace 12 años trabajé brevemente como auxiliar en una farmacia minorista. En ese entonces trabajé con varios farmacéuticos, y todos sabían que la phenylephrine básicamente no hace nada
Nunca lo había pensado mucho hasta ahora, pero esos farmacéuticos ni siquiera trabajaban directamente entre sí, así que parece que era evidente que la phenylephrine no funcionaba
Ese medicamento se vendió únicamente por un vacío regulatorio que aprovecharon las farmacéuticas. De hecho, habría estado bien que la pseudoephedrine siguiera vendiéndose detrás del mostrador
Pero alguien se dio cuenta de que la phenylephrine estaba aprobada para venta sin receta y que su nombre sonaba parecido al de la pseudoephedrine, así que podía ocupar espacio en los estantes y desplazar a los productos con pseudoephedrine
Fue una maniobra cínica demostrada desde antes de empezar, pero el argumento de defensa de la FDA para permitir que se siguiera vendiendo era que los consumidores querían conveniencia, y tristemente eso era claramente cierto. Aun sabiendo que podrían aliviarse caminando 5 pies más para pedir pseudoephedrine, la gente tomaba el medicamento que estaba a la mano
Por suerte, esta vez parece que incluso el dinero de lobby tuvo un límite
Pero el problema es que, legalmente, la FDA solo tiene que certificar la seguridad de los medicamentos de venta libre, no necesariamente su eficacia. Por eso las farmacéuticas ganan miles de millones de dólares con medicamentos viejos, seguros, pero inútiles
El verdadero cambio sería hacer que la FDA exija verificar la eficacia también en los medicamentos sin receta
Parece necesario dividir la certificación en 3 o 4 niveles según la dificultad
0) Generalmente reconocido como seguro y no contaminado: significa que no te va a matar y que realmente obtienes lo que dice la etiqueta. Debería aplicarse y hacerse cumplir mediante alguna forma de prueba obligatoria por lote. Esto hace muchísima falta en los suplementos, porque no hay forma de saber qué estás consumiendo realmente
Lo único que conozco es algo como el cáncer terminal: cuando la muerte es casi segura, se puede probar un nuevo medicamento contra el cáncer con el consentimiento y la supervisión del médico, el paciente y la farmacéutica. Pero entrar o no al ensayo, por lo general, queda fuera de tus manos. Si tu caso encaja con los criterios del ensayo, puedes buscarlo o tu médico puede proponértelo, pero también hay muchos factores de exclusión
Recuerdo que, cuando era universitario a principios de los 2000, DayQuil parecía un salvavidas cuando tenía un resfriado fuerte y aun así tenía que aguantar un día de clases
Pero en algún momento a fines de los 2000 dejó de funcionarme. Resultó que en 2006 habían cambiado el ingrediente descongestionante común por phenylephrine
Después de enterarme, empecé a comprar los productos con pseudoephedrine detrás del mostrador y de pronto volvieron a funcionar. No parece que haga falta ser farmacéutico para darse cuenta de esto
Según los síntomas, esos dos componentes pueden funcionar y hacer que te sientas mejor, lo que dificulta notar que en realidad no hay alivio de la congestión nasal
Claro que, una vez que pruebas un medicamento que sí funciona, te preguntas cómo aguantabas sin saberlo
“Así que tomamos la vía política y contactamos al congresista Henry Waxman, del comité que en ese momento supervisaba a la FDA. La oficina de Waxman envió cuatro cartas instando a la FDA a reconsiderar la eficacia de la phenylephrine oral.”
En foros públicos como HN, los políticos reciben todo tipo de odio, pero este es uno de esos casos raros en los que realmente marcaron una diferencia
El título induce a error. Como suele pasar si uno piensa en lo que es hoy Scientific American
Los descongestionantes sí funcionan
La phenylephrine oral no funciona
La pseudoephedrine funciona bien, pero hace mucho la pasaron detrás del mostrador y ahora hay que pedírsela al farmacéutico. Es un excelente descongestionante y, al mismo tiempo, puede usarse para fabricar meth. Por eso no podemos tener cosas buenas
El sustituto de venta libre de la pseudoephedrine es la phenylephrine, pero tomada por vía oral es básicamente un placebo. En gotas nasales o spray nasal sí funciona bien
Siempre me da risa decir “deme toda la que pueda comprar”
Pero ese es todo el punto. Ellos lo sabían desde el principio y aun así ganaron miles de millones de dólares con un fraude
¿Cuántos anuncios de NyQuil/DayQuil y otros descongestionantes hemos visto en la vida? Yo he visto miles, al punto de que todavía recuerdo fácilmente los jingles y los eslóganes
El problema aquí es el fraude, y la mayoría de los productos vendidos eran de uso oral
Si quisiera lanzar una teoría conspirativa: si sabían que era inútil pero que en la etiqueta se veía plausible, quizá podían poner menos de esa sustancia en el producto, o incluso no poner nada, para recortar costos y salirse con la suya
Aunque supongo que la FDA exige pruebas de lotes con cierta periodicidad
La parte que nadie va a investigar son los datos de ensayos evidentemente fabricados por las farmacéuticas para mostrar que la phenylephrine supuestamente funcionaba
Los datos que mostraban eficacia eran claramente un fraude, y aun así las empresas ganaron miles de millones de dólares con eso durante 20 años. Ese es el verdadero delito, y tampoco parece probable que este fraude haya empezado y terminado con la phenylephrine
¿Cuántos otros medicamentos inútiles nos habrán vendido porque nadie volvió a verificar los datos?
Es incómodo pedir pseudoephedrine por nombre, de forma específica, pero igual lo hago. Mi médico me dijo hace 15 años que la phenylephrine no tenía futuro
La phenylephrine era un medicamento no aprobado que se vendía desde hacía más de un siglo. La FDA, como hizo con muchos medicamentos, solo verificó que no fuera dañino y lo dejó pasar con un reconocimiento por derechos adquiridos
Las farmacias en Estados Unidos no son simples farmacias, sino grandes tiendas de variedades
Combinado con la regulación laxa de la FDA sobre suplementos, belleza y productos de bienestar, se les vende agresivamente a los clientes cosas completamente inútiles como cremas que “eliminan las arrugas”, pulseras de cobre, cinta Kino y cremas de CBD para “aliviar el dolor”
Entonces no sorprende que medicamentos de venta libre casi inútiles, no muy distintos de remedios herbales o inyecciones de vitamina B12, vendan una aparente fuerza contra la ciencia y una sensación de control en situaciones donde solo es posible el cuidado paliativo. Emptor nimium pecuniam habet.