Científicos descubren una causa del lupus y una posible forma de revertirlo
(news.feinberg.northwestern.edu)- Investigadores de Northwestern Medicine y Brigham and Women’s Hospital identificaron un defecto molecular que impulsa una respuesta inmunitaria patológica en el lupus eritematoso sistémico, y presentaron en un estudio publicado en Nature la posibilidad de revertir la enfermedad
- Los cambios moleculares en la sangre de pacientes con lupus derivan en una activación insuficiente de la vía AHR, y aumentan en exceso las células T peripheral helper, que ayudan a producir autoanticuerpos
- Al agregar moléculas activadoras de AHR a muestras de sangre de pacientes, se observó que las células causantes del lupus se reprogramaban en células Th22, que pueden ayudar a reparar el daño
- Los tratamientos actuales dependen de una inmunosupresión amplia, lo que puede reducir la capacidad de responder a infecciones, y en algunos casos no logran controlar la enfermedad
- Si activar la vía AHR con activadores de molécula pequeña o limitar el exceso de interferón logra un efecto sostenido, podría llevar a tratamientos más dirigidos
Defecto molecular identificado en el lupus
- Investigadores de Northwestern Medicine y Brigham and Women’s Hospital descubrieron un defecto molecular que impulsa una respuesta inmunitaria patológica en el lupus eritematoso sistémico (systemic lupus erythematosus)
- Los resultados del estudio se publicaron en Nature
- Se plantea que, al revertir este defecto, también podría revertirse potencialmente la enfermedad
- El lupus afecta a más de 1,5 millones de personas en Estados Unidos y puede causar daños potencialmente mortales en varios órganos, incluidos los riñones, el cerebro y el corazón
El vacío que dejan los tratamientos existentes
- Los tratamientos actuales para el lupus se asemejan a una inmunosupresión amplia, por lo que en algunos casos no logran controlar suficientemente la enfermedad
- Al suprimir ampliamente el sistema inmunitario, pueden aparecer efectos secundarios que reducen la capacidad de combatir infecciones
- Jaehyuk Choi describe los tratamientos actuales para el lupus como un “blunt instrument” y afirma que identificar la causa podría conducir a terapias potenciales que eviten los efectos secundarios de los tratamientos actuales
La vía AHR y las células que causan la enfermedad
- En la sangre de pacientes con lupus aparecen varios cambios asociados a la enfermedad en moléculas
- Estos cambios derivan en una activación insuficiente de la vía controlada por el aryl hydrocarbon receptor, es decir, AHR
- AHR regula las respuestas celulares a contaminantes ambientales, bacterias y metabolitos
- Cuando la actividad de AHR es insuficiente, se generan en exceso T peripheral helper cells, células inmunitarias que promueven la enfermedad
- Las células T peripheral helper fomentan la producción de autoanticuerpos que causan la enfermedad
Posibilidad de reversión observada en muestras de sangre
- Para comprobar su posible uso terapéutico, se volvieron a introducir moléculas activadoras de AHR en muestras de sangre de pacientes con lupus
- Este tratamiento mostró un patrón de reprogramación de las células causantes del lupus en células Th22
- Las células Th22 pueden promover la cicatrización de heridas en daños causados por enfermedades autoinmunes
- Choi afirma que, al activar la vía AHR con activadores de molécula pequeña o limitar el interferón patológicamente excesivo en la sangre, podría reducirse la cantidad de células causantes de la enfermedad
- Si el efecto se mantiene, este enfoque podría convertirse en una terapia potencial
Próximos pasos para el desarrollo de tratamientos
- Choi, Deepak Rao y sus colegas buscan ampliar la investigación hacia el desarrollo de nuevos tratamientos para pacientes con lupus
- El siguiente desafío es encontrar una forma de administrar estas moléculas de manera segura y eficaz en personas
- El apoyo a la investigación incluyó subvenciones de institutos de los NIH como el National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases, el National Institute of Allergy and Infectious Diseases y el National Cancer Institute, además del apoyo de Lupus Research Alliance, Burroughs Wellcome Fund, Bakewell Foundation, Leukemia and Lymphoma Society y American Cancer Society
1 comentarios
Opiniones en Hacker News
Hace unos años me diagnosticaron lupus, y mi madre también tuvo la misma enfermedad y murió 10 años después por complicaciones.
Los síntomas iniciales fueron fuertes dolores articulares y, como era durante el confinamiento por COVID, las actividades cotidianas eran difíciles, pero pude conservar mi trabajo. La medicina funcional y las vitaminas caras no ayudaron, y al probar ayunos prolongados, durante un ayuno de 7 días el dolor desaparecía, pero volvía al comer de nuevo, así que empecé a ver la comida como detonante de la inflamación. Después reduje la carne a una vez por semana y comí principalmente verduras de hoja crudas; luego dejé la carne por completo y comí muchas verduras, y el dolor desapareció en menos de 6 semanas. También usé Benlysta durante unos meses, pero no tuvo gran efecto; después de hacerme análisis de sangre durante un año, suspendí la medicación con el consentimiento de mi médico, y en los últimos 2 años he estado en remisión, sin dolor ni inflamación. Es solo mi experiencia personal.
Después de probar mucho con la dieta y las eliminaciones, tengo una lista de lo que puedo y no puedo comer, aunque siento que cambia un poco cada varios años. Antes no toleraba el pan y el azúcar me iba bien, pero en los últimos 10 años parece que se invirtió en cierta medida.
Normalmente se pueden analizar más de 200 alimentos comunes, pero para que queden marcadores tendrías que haberlos comido en los últimos 2 o 3 meses. Para digerir bien la carne hay que comer carne con alto contenido de grasa, y también podrías tener alergia a una carne específica, como la proteína de pato. También habría que ver si es carne orgánica de alta calidad; por su densidad nutricional y calórica, la carne requiere mucha energía para descomponerse, así que si hay otros alimentos irritantes, la digestión de la carne puede volverse un problema. Por lo tanto, si dejas la carne los síntomas se reducirán, pero si eliminas los verdaderos alimentos causales, quizá puedas comer carne sin problema. Creo que casi no ha habido estudios serios sobre la dieta.
Lamento el diagnóstico de lupus, pero me alegra que estés en remisión. Por el sarpullido facial y la artritis/dolor articular, mi médico sospechó lupus, pero todos los análisis de sangre dieron negativo, así que diría que en un 98% no lo es. El dolor articular se controló bastante bien unas semanas después con Fluoxetine 20mg, un SSRI. Mi madre tiene MCAS, mi hermana y mi tía tienen UC, así que siento que camino por un campo minado intentando saber qué problema autoinmune es, incluso siendo doctor en bioquímica.
La idea es que, si la barrera intestinal está dañada, proteínas animales intactas entran al cuerpo, y el sistema inmunitario, al ver proteínas animales externas, ataca también nuestro propio cuerpo. Hay una hipótesis de que la diabetes tipo 1, es decir, la diabetes juvenil, surge porque la caseína de la leche A1 hace que el sistema inmunitario ataque las células beta del páncreas, y la correlación entre las tasas de consumo de lácteos y las de diabetes tipo 1 parece plausible. Finlandia se cita como ejemplo.
La medicina tradicional india y la sabiduría de las abuelas tienen largas listas de alimentos que se deben comer o evitar según la enfermedad, el embarazo, la lactancia, etc., pero falta investigación científica. Desde la llegada de internet, todo empeoró porque todo el mundo está vendiendo algo.
Este equipo presentó un resumen en ACR el otoño anterior, y da gusto verlo ahora convertido en artículo: https://acrabstracts.org/abstract/cxcl13-t-cell-differentiat...
Que se publique en Nature es algo para felicitar, pero hay que tener cuidado con emocionarse tanto por un artículo de ciencia básica presentado mediante un comunicado de prensa universitario. Al leerlo, parece más bien que apunta direcciones para estudios posteriores: observaron, en un pequeño número de pacientes, controles y cultivos celulares, la expresión sanguínea de CXCL13 y una disminución en la expresión de interferón tipo I. CXCL13 ya había surgido hace medio decenio como candidato a biomarcador para artritis reumatoide, pero clínicamente quedó bastante silencioso, y tampoco está claro si es causa o consecuencia de la inflamación crónica. El lupus es difícil porque su gravedad, manifestaciones clínicas y biomarcadores son muy diversos, y la realidad es que, incluso hoy, el buen fármaco que se usa básicamente en todos sigue siendo un antipalúdico antiguo. Si interesa, también vale la pena ver anifrolumab, belimumab, voclosporin y tratamientos más nuevos con CAR T, pero hay que distinguir qué rango de síntomas —piel, articulaciones, riñón, etc.— aborda cada estudio.
En cambio, el cuerpo es un sistema con billones de células y billones de moléculas en cada célula, así que es difícil explicarlo con un modelo simple de bujía. Tengo reservas sobre que artículos como este se reciban como si dijeran “la causa es esta” y reciban un artículo en Nature y elogios. No es algo que haya que reprochar a los autores, y los modelos simples también nos hacen avanzar paso a paso, pero al final hay que pensar de verdad en la I+D del panorama completo, no explicarla con gestos vagos.
La posible terapia es que la proteína JUN bloquea la vía por la que IFN aumenta patológicamente CXCL13. Si durante la fase aguda se pudiera producir y administrar JUN en sí para reducir el empeoramiento, podría probarse como tratamiento. Un diagnóstico y tratamiento genético más sostenido podría ir en la dirección de identificar genes con desregulación en esta vía e introducir un gen que produzca JUN. Sin embargo, si JUN no resuelve la desregulación fundamental de IFN, las perspectivas serían limitadas.
Entiendo que, si se conoce el blanco receptor adecuado, el diseño de anticuerpos en sí es relativamente sencillo.
Las enfermedades autoinmunes, incluido el lupus, son en esencia casi una caja negra, y desarrollar tratamientos en este campo ha sido particularmente difícil.
Por eso es una buena noticia, y ojalá las farmacéuticas y las biotecnológicas inviertan más recursos en llevar estos resultados de investigación a tratamientos reales. Todavía no leí el artículo, así que no sé si se podrá generalizar a otras enfermedades autoinmunes, pero estas tienden a aparecer agrupadas, lo que sugiere que podría haber mecanismos comunes.
AhR se conoce desde hace mucho, pero era un objetivo bastante misterioso hasta los avances recientes. En 2022, el inhibidor de AhR tapinarof se lanzó como VTAMA, y hasta ahora está entre los tratamientos más eficaces para la psoriasis; además, es peculiar porque podría inducir remisiones sostenidas. En el ensayo clínico principal, los pacientes que lo usaron durante 1 año y luego lo suspendieron tuvieron una remisión promedio de 4 meses, algo poco común para un tratamiento tópico contra la psoriasis. El bloqueo de AhR también mostró potencial en el tratamiento de la esclerosis múltiple https://newsroom.uvahealth.com/2023/02/15/multiple-sclerosis.... En artículos como este, la “causa” muchas veces no es el punto de partida real, sino una citocina o proteína más específica de la enfermedad que los blancos farmacológicos existentes; este hallazgo sobre lupus también identificó un desequilibrio corregible, pero aún no se sabe qué factor desencadena inicialmente ese desequilibrio. En la psoriasis, parece que patógenos como el estreptococo podrían ser el evento inicial que empuja al sistema inmunitario a un círculo vicioso autoinmune, y ya se confirmó el mecanismo de las células T de memoria residentes en tejido (TRM) que genera la cronificación.
Muchos tratamientos al final parecen reducirse a “bajarle el volumen al sistema inmunitario”. También sería bueno que se estudiaran más ampliamente las complicaciones de salud mental derivadas de la autoinmunidad; quizá se podría encontrar algo.
Los tratamientos actuales ya llegan hasta el nivel de las quinasas, que está apenas un paso por debajo de los factores de transcripción génica. Más bien sorprende lo bien que se están entendiendo los mecanismos de enfermedades autoinmunes complejas.
Habrá que ver cómo evoluciona esto.
En una parte del artículo se dice que, si falta activación de la vía AHR, aumentan demasiado las células T colaboradoras periféricas, que son células inmunitarias que promueven la enfermedad, y que al restaurar moléculas activadoras de AHR en muestras de sangre de pacientes con lupus, estas pueden reprogramarse como células Th22, que podrían ayudar a la cicatrización.
También dice que activar la vía AHR con activadores de molécula pequeña, o limitar el interferón patológicamente excesivo en la sangre, puede reducir la cantidad de células que causan la enfermedad. En cambio, si uno busca sobre activación de AHR, enseguida aparece contenido relacionado con el cáncer: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10570930/. Allí se explica que la activación de AHR promueve características malignas de las células tumorales y suprime la respuesta inmunitaria antitumoral. La complejidad del cuerpo humano y lo poco que lo entendemos a veces me recuerdan a algunas bases de código con las que tuve que lidiar. Si uno sigue escarbando en artículos sobre AHR, también aparecen cosas como https://www.nature.com/articles/s41423-020-00585-5, que parecen conectar microbiota intestinal → AHR → glioblastoma.
Si hay demasiada activación de AHR, se suprime la respuesta inmunitaria y las células inmunes no pueden eliminar las células cancerosas, lo que puede llevar a la proliferación del cáncer; si hay muy poca, puede conducir a un estado autoinmune. Es realmente parecido a una base de código grande y desordenada, con mucho solapamiento implícito y efectos globales.
Es interesante que los principales ligandos de AhR sean los hidrocarburos aromáticos policíclicos (PAH) y que la activación del receptor AhR mejore los marcadores de lupus.
Los PAH son sustancias cancerígenas que suelen encontrarse en materia orgánica quemada, como humo, alquitrán y material carbonizado. Por otro lado, AhR también se activa con varios polifenoles, abundantes en alimentos vegetales. Entonces, ¿podrían el lupus y la psoriasis ser enfermedades de la abundancia relacionadas con alimentos procesados bajos en polifenoles y con una menor exposición a subproductos del humo en el ambiente?
En general, las enfermedades autoinmunes podrían ser más graves o frecuentes en países donde los niños crecen en entornos limpios. Ya existe una discusión parecida en relación con las alergias, y creo que tiene cierto grado de credibilidad.
Me pregunto si este hallazgo ayudará a entender mejor el ME/CFS
Una biopsia cutánea por punch confirmó la reducción de fibras y, aunque no aplica para todos, la neuropatía de fibras pequeñas está muy infradiagnosticada. Esa persona era química y recuperó todos sus síntomas con pirenzepina; recuerdo que el médico se sorprendió al ver el recrecimiento de fibras en una nueva biopsia de piel. WinSanTor está en ensayos clínicos de fase 3 con una crema cuyo ingrediente principal es pirenzepina, y aunque apunta a la diabetes, parece actuar también sobre las fibras nerviosas pequeñas. Como las fibras nerviosas pequeñas regulan muchísimas cosas, vale mucho la pena investigarlas si hay síntomas extraños sin explicación.
Todas estas afecciones son enfermedades de las células, y estamos entrando en una era dorada de la ciencia de las células inmunitarias. La dirección es identificar qué células inmunitarias causan la enfermedad y cómo normalizarlas. Aquí se identificó un desequilibrio de células T, una proteína específica que lo regula y el interferón que interfiere con el efecto de esa proteína, así que se puede apuntar a esos mecanismos de varias maneras y hacer diversos ensayos clínicos.
No parece tratarse solo de la reducción de CD4 y el aumento de CD8 mencionados aquí, sino de varias anomalías en las que células agotadas por falta de energía parecen quedar atrapadas en un modo de funcionamiento de “hay una infección cerca”. Podría ayudar a reducir los síntomas derivados del desequilibrio, así que valdría la pena probarlo cuando se aclaren los detalles.
Si se deja mucho tiempo sin tratar, según las condiciones genéticas y la forma en que el cuerpo se adapta, quizá podría derivar en enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple o ELA. Probablemente nadie haga seguimiento durante 30 años, pero abordar primero una deficiencia tisular crónica de B1/B2/B3 parece de bajo riesgo. Según la cita, el síntoma inicial del beriberi por deficiencia de tiamina es la disautonomía, e incluye varias disfunciones del sistema nervioso autónomo como POTS, IST, síncope vasovagal y disautonomía por prolapso de la válvula mitral. Como explicación de por qué tantos diagnósticos se relacionan con la disautonomía, se plantea la hipótesis de una menor eficiencia oxidativa derivada de la desnutrición hipercalórica, es decir, una pseudohipoxia y una ruptura de la regulación autónoma a través del sistema límbico y el tronco encefálico.
Desde afuera, todavía parece muy poco comprendido.
HLA-B27 está directamente relacionado con varias enfermedades autoinmunes, incluido el lupus.
Espero que este estudio se amplíe a enfermedades relacionadas con HLA-B27, como psoriasis, artritis psoriásica y espondilitis anquilosante.
Le pregunté a la IA sobre la relación entre la producción de AhR en el cuerpo y la alimentación, y los glucosinolatos parecían ser compuestos clave.
Me pregunto si alguien ha probado suplementos de Sulforaphane Glucosinolate. Según la respuesta, el AhR en sí no está presente en los alimentos, pero sí hay alimentos con compuestos naturales que activan o regulan el AhR. Entre las verduras crucíferas están el brócoli, las coles de Bruselas, el repollo, la coliflor y el kale; entre las bayas y frutas, los arándanos, las fresas, las moras y las uvas. También se dice que especias y hierbas como la cúrcuma, el ajo y el jengibre; legumbres como la soya y los frijoles negros; frutos secos y semillas como las nueces y la linaza; bebidas como el té verde, el vino tinto y el café; además del aceite de oliva extra virgen y el chocolate oscuro, contienen compuestos que regulan el AhR.
Las solanáceas, muy comunes en la dieta, pueden imitar síntomas de lupus.
Al diagnosticar la causa del lupus, deberían descartarse este tipo de sensibilidades alimentarias.
Por lo que he leído, en realidad no había evidencia de ese tipo.