Nueva vacuna contra el VIH muestra resultados sin precedentes en estudio preclínico

• La vacuna contra el VIH desarrollada por LJI, Scripps Research e IAVI indujo grandes cantidades de anticuerpos ampliamente neutralizantes poco comunes, registrando en primates la respuesta de anticuerpos contra el VIH más potente hasta la fecha
• Para enfrentar el hecho de que el VIH se disfraza con cadenas de azúcares, muta rápidamente e incluso cambia de forma durante el proceso de infección, se aplicó un enfoque de direccionamiento de la línea germinal que entrena a las células B iniciales para que formen los anticuerpos deseados
• Tras administrar a macacos rhesus una vacuna de primado y refuerzos secuenciales, se generaron anticuerpos ampliamente neutralizantes abundantes en alrededor del 44% de los casos, aunque no se evaluó si realmente previenen la infección por VIH
• Los anticuerpos inducidos fueron similares a los hallados en la minoría de personas con VIH que producen de forma natural anticuerpos neutralizantes, y el equipo planea mejorar el régimen de dosis de refuerzo para elevar la tasa de respuesta
• El inmunógeno de primado fue evaluado en personas en HVTN 144 y actualmente está en marcha el ensayo de fase 1 IAVI G004, aunque la eficacia del régimen completo de vacunación deberá confirmarse por separado en futuros estudios clínicos en humanos

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Cómo el VIH evade la respuesta de anticuerpos

• Las células B reconocen la estructura molecular de los patógenos para producir anticuerpos y, a medida que maduran, siguen ajustando la estructura de esos anticuerpos para unirse con mayor precisión a los puntos vulnerables
• El VIH dificulta una respuesta eficaz de las células B con tres características defensivas
  • Cubre su superficie con cadenas de azúcares (glycan) en constante cambio para disfrazarse como si fuera una célula humana
  • Muta de forma rápida y diversa no solo a nivel mundial, sino también dentro del cuerpo de una misma persona infectada
  • Al infectar células humanas, cambia de forma y puede invalidar de inmediato la estructura que las células B habían reconocido
• Incluso si se generan anticuerpos neutralizantes, pueden perder eficacia por las mutaciones del virus o sus cambios de forma

De anticuerpos ampliamente neutralizantes raros a una respuesta universal

• Los anticuerpos ampliamente neutralizantes pueden reconocer y unirse a estructuras virales clave del VIH incluso si otras partes del virus han mutado
• Estos anticuerpos son extremadamente raros y solo se han encontrado en la sangre de una parte de las personas con VIH
• Para crear una vacuna eficaz, era necesario convertir una respuesta de anticuerpos poco común en la naturaleza en una respuesta inmune habitual, y LJI y Scripps Research colaboraron durante 14 años para lograrlo
• Los resultados se publicaron en un artículo de Nature

Ingeniería inversa de la ruta de maduración de las células B

• Tras investigar las características de las células B que producen anticuerpos neutralizantes contra el VIH, el equipo rastreó en sentido inverso el proceso de maduración para analizar cómo cambian estas células al entrar en contacto con estructuras específicas del VIH
• Si las células B se exponen desde etapas tempranas a una parte de la proteína de envoltura externa del VIH, maduran en la dirección de producir anticuerpos ampliamente neutralizantes
• Al incluir en el diseño de la vacuna antígenos que inducen la respuesta inmune, se puede entrenar a las células B para reconocer y neutralizar el VIH de forma repetida desde etapas tempranas
• El Schief Lab de Scripps Research creó mediante ingeniería molecular moléculas vacunales parecidas a los antígenos reales del VIH

Primado y dosis de refuerzo secuenciales

• La vacuna se probó en macacos rhesus junto con el Emory National Primate Research Center
• La primera vacuna de primado activó las células B inmaduras de cada animal, y luego refuerzos secuenciales “guiados” las condujeron por la ruta de maduración deseada
• Todo el proceso de vacunación fue diseñado para llevar paso a paso a las células B desde un estado inmaduro hasta un estado ampliamente neutralizante
• Como apunta a las células B del linaje germinal inmaduro incluso antes del entrenamiento, se le llama enfoque de direccionamiento de la línea germinal (germline targeting)

Resultados y límites del ensayo en primates

• Aproximadamente 44% de los animales vacunados generó anticuerpos ampliamente neutralizantes contra el VIH en la sangre, y la cantidad de anticuerpos también fue alta
• A lo largo del proceso completo de vacunación, una respuesta de anticuerpos que antes era extremadamente rara pasó a ser relativamente común
• En un estudio relacionado, también se publicó en Nature Immunology una estrategia independiente para acelerar la respuesta de anticuerpos inducida por la vacuna
• Los anticuerpos en la sangre podrían potencialmente bloquear al VIH al entrar en contacto con él, pero este estudio no evaluó la eficacia real para prevenir la infección

Próximos pasos hacia ensayos clínicos en humanos

• Los anticuerpos generados en animales fueron similares a los encontrados en la pequeña cantidad de personas que producen de forma natural anticuerpos ampliamente neutralizantes
• El equipo considera que, debido a las características inmunogenéticas humanas, este enfoque podría tener más probabilidades de éxito en personas
• El Crotty Lab planea estudiar cambios en el régimen de dosis de refuerzo para elevar la tasa de respuesta en animales por encima del 44%
• El inmunógeno de primado fue evaluado en personas en HVTN 144 y actualmente está siendo probado en el ensayo de fase 1 IAVI G004
• IAVI, Scripps Research, la HIV Vaccine Trials Network y las instituciones colaboradoras planean evaluar el régimen completo de vacunación en futuros estudios clínicos en humanos

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Comentarios de Hacker News

• Lo más interesante es que esta vacuna consiste en una serie de aplicaciones que le da al sistema inmune un programa de entrenamiento por etapas. Cada aplicación es ligeramente distinta y apunta a diferentes etapas del desarrollo de las células B; la idea de que una serie de vacunas pueda funcionar así es novedosa e impresionante

  • El VIH evita los anticuerpos efectivos al inducir al sistema inmune a producir anticuerpos contra blancos señuelo falsos que el virus puede mutar de inmediato
    En cada etapa, las células B se encuentran con la forma más reciente del virus, producen anticuerpos contra varias partes y son seleccionadas según qué tan bien se unan al virus. Pero frente a 1 millón de células que se unen con fuerza al blanco señuelo, solo hay una que se une algo más débilmente al blanco realmente efectivo, así que esa única no resulta seleccionada
    Una vacuna de múltiples aplicaciones con direccionamiento a la línea germinal (germline targeting) administra en secuencia blancos que estimulan esa célula de una en un millón para que sí sea seleccionada. Cuando el VIH real invade, el cuerpo también responde a los señuelos, pero además puede generar en gran cantidad las células efectivas previamente amplificadas por la vacuna
    Más exactamente, hay que inducir a que las células B1 que todos tienen muten pasando por B2 y B3 hasta convertirse en B4, que puede producir el anticuerpo correcto contra el VIH. En estado natural, las etapas intermedias B2 y B3 casi no son seleccionadas, así que sin intervención casi nunca se llega a B4
  • Muchas vacunas contra el cáncer modernas también se están desarrollando de esta manera. A futuro, la meta es crear vacunas terapéuticas personalizadas para el cáncer de cada paciente, pero hay cánceres a los que una vacuna no puede llegar y otros tan agresivos que abruman al paciente antes de que pueda ayudar
  • Lo impresionante no es tanto que una vacuna múltiple dirija la respuesta hacia un epítopo específico, sino que el sistema inmune siga generando nuevos anticuerpos dirigidos a epítopos distintos
  • En realidad, todas las vacunas funcionan así hasta cierto punto, y la mayor parte de ese aprendizaje por etapas ocurre al interactuar de forma natural con patógenos salvajes
  • Todas las vacunas son datos de entrenamiento para el sistema inmune, que es una especie de máquina de aprendizaje. El sistema inmune se parece un poco a un algoritmo genético: combina componentes preconfigurados, genera mutaciones y las filtra mientras se adapta a los blancos presentados
    Es un sistema asombroso que ha evolucionado durante unos mil millones de años, desde que los primeros organismos multicelulares tuvieron que protegerse de las infecciones

• La investigación de vacunas contra el VIH es interesante, pero en la práctica prevenir la transmisión del VIH ya es un problema solucionable con inhibidores de la transcriptasa inversa orales e inyectables. Si se invirtiera lo suficiente en una amplia distribución de PrEP y en educación de salud pública, se podrían evitar las muertes y daños a la salud que siguen ocurriendo hoy
  Esperar una vacuna contra el VIH es parecido a esperar que la fusión resuelva el problema energético; hay que usar de verdad las soluciones que ya existen

  • Con la misma lógica, también podría decirse que el embarazo adolescente o los accidentes de tránsito ya están resueltos, pero en la realidad siguen ocurriendo. Si todos siempre estuvieran informados y actuaran con total disciplina, muchos problemas desaparecerían, pero la gente a veces no sabe, se equivoca o no puede seguir las reglas por sus circunstancias
    El simple hecho de que todavía sigamos buscando una solución muestra que no es un problema resuelto en la práctica. En esa realidad, una vacuna es un excelente recurso adicional para prevenir la transmisión del VIH
  • Solo se acerca a ser un problema resuelto para quien sabe de antemano cuándo estará expuesto, tiene dinero y capacidad de ejecución, y puede preparar PrEP al menos 7 días antes
    Una vacuna tiene la ventaja de poder aplicarse a adultos y niños antes de que inicien su vida sexual, con una posible protección de por vida. También me intriga si combinar ART con una vacuna podría curar a personas con VIH; si fuera posible, sería un logro enorme
  • Los dos factores clave de costo y adherencia al tratamiento siguen sin resolverse. La educación y el estigma también son un problema; en la comunidad LGBT es relativamente común hablar abiertamente del estado serológico o del uso de PrEP y doxy, pero fuera de ella no se conversa tanto como haría falta, y muchas veces los médicos tampoco lo plantean activamente
    Hoy PrEP y doxy no se ven simplemente como medios para protegerse al tener vida sexual, sino como algo a considerar solo cuando se incurre en conductas supuestamente “riesgosas”. No se arregla solo con dinero e inversión: también tiene que cambiar la forma en que se habla del sexo, y en muchos países incluso quienes lo necesitan tienen dificultades para costearlo
  • El VIH existe como endemia en poblaciones de primates y puede volver a saltar repetidamente a los humanos; de hecho, ya ha pasado varias veces. La gente que vive cerca del bosque tendría que tomar PrEP todos los días de por vida, pero quienes dependen de animales silvestres como alimento por pobreza probablemente no pueden pagar medicinas diarias
    Una vacuna de una sola dosis al menos podría impedir nuevas transmisiones entre especies, y así sí se podría impulsar seriamente la erradicación mundial de la enfermedad
  • Es la lógica equivocada de pensar que, como ya existe una solución, no hace falta una segunda solución

• Ahora mismo está en fase 1 de ensayo clínico, y la mayoría de las vacunas contra el VIH fracasan ahí, así que ojalá salga bien

  • Invertí esperando ganancias cuando la vacuna de Moderna entró en fase 1, pero no obtuve resultados

• No hay que confiar solo en los comunicados de prensa de las instituciones de investigación. El artículo real está en https://www.nature.com/articles/s41586-026-10837-5, el material de revisión por pares en https://media.springernature.com/original/springer-static/es..., y una cobertura independiente en https://cen.acs.org/pharmaceuticals/vaccines/hiv-vaccine-can...

• La probaron en macacos rhesus y fue efectiva en el 44%. Es un avance positivo, pero todavía falta mucho para aplicarlo en humanos

  • No hace falta que sea 100% efectiva en humanos; basta con frenar la transmisión lo suficiente para que la incidencia baje y se avance hacia la erradicación

• En algunos países, parece posible que esta vacuna termine como vacuna obligatoria para adolescentes, asumiendo que incluso los adolescentes solitarios tendrán sexo sin protección

• Me cuesta ilusionarme con noticias sobre vacunas contra el VIH antes de que haya resultados en humanos. Demasiadas noticias esperanzadoras terminaron en decepción, y este anuncio también está lleno de jerga difícil de entender
  Me pregunto si esto es una vacuna tradicional, fundamentalmente distinta de las inyecciones actuales que duran 6 meses, o si va en la misma línea

  • La razón por la que este avance es grande es que encontraron una forma de inducir células específicas que son difíciles de producir pero pueden derrotar eficazmente al virus. Algunas personas ya producen estas células, pero esta vez lograron hacer que el cuerpo las genere
    Falta mucho para llegar a humanos, pero es un salto enorme; como enviar a Laika al espacio antes de mandar humanos, es una etapa significativa que muestra la posibilidad futura de una vacuna para personas
  • Los inyectables antirretrovirales de acción prolongada no son una vacuna

• La cronología desde el descubrimiento del VIH/SIDA hasta los tratamientos, e incluso la “cura”, es muy interesante. También recuerdo con claridad a miembros del gobierno de Reagan en ruedas de prensa de la Casa Blanca haciendo bromas abiertamente sobre las numerosas muertes
  https://en.wikipedia.org/wiki/Timeline_of_HIV/AIDS
  Ojalá que ME/CFS, Long COVID y más de 80 enfermedades autoinmunes relacionadas no tarden otros 50 años en resolverse

• Hay que reservar el juicio hasta que se demuestre que el beneficio general para la salud es positivo