Investigadores descubren un interruptor de “encendido/apagado” que controla la metástasis del cáncer de mama en ratones
(news.stanford.edu)- En una situación donde más del 80% de algunos cánceres de mama avanzados no responden a la inmunoterapia o luego desarrollan metástasis, un equipo de Stanford University y Arc Institute identificó a ENPP1 como una proteína clave que separa la respuesta al tratamiento de la metástasis
- ENPP1 descompone la señal de peligro cGAMP que se genera cuando hay daño en el ADN, bloqueando la respuesta inmune de la vía STING y manteniendo al tumor en un estado “frío” con poca infiltración de células T
- En los datos del I-SPY 2 Trial, cuanto más altos eran los niveles de ENPP1 al momento del diagnóstico, menor era la respuesta a pembrolizumab y mayor la probabilidad de metástasis; en el grupo con niveles bajos, la respuesta fue alta y no hubo metástasis
- En estudios con ratones, tanto eliminar por completo ENPP1 como eliminar solo su capacidad de degradar cGAMP redujo el crecimiento tumoral y la metástasis, y este efecto estuvo vinculado con la inhibición de la vía STING
- Los niveles de ENPP1 podrían convertirse en un indicador para hacer más precisa la elección del tratamiento del cáncer de mama, y los inhibidores de ENPP1 en desarrollo clínico podrían aumentar la eficacia de la inmunoterapia existente
ENPP1 controla a la vez la resistencia al tratamiento y la metástasis
- Un equipo de Stanford University y Arc Institute anunció resultados que muestran que la proteína ENPP1 regula la resistencia a la inmunoterapia y la metástasis en el cáncer de mama
- El estudio fue publicado el 20 de diciembre en Proceedings of the National Academy of Sciences
- ENPP1 se produce no solo en las células cancerosas, sino también en células sanas dentro y fuera del tumor
- Cuando los pacientes presentaban niveles altos de ENPP1, aparecían tanto resistencia a la inmunoterapia como metástasis posterior, y esos niveles podrían usarse para predecir la respuesta a tratamientos actuales y desarrollar inmunoterapias más eficaces
La vía STING que convierte tumores fríos en calientes
- Las inmunoterapias como pembrolizumab (Keytruda) actúan bloqueando las interacciones inmunosupresoras entre las células cancerosas y las células T
- Para que el tratamiento funcione, las células T deben infiltrarse en el tumor
- Los tumores “calientes” con infiltración de células T, como el melanoma y algunos cánceres de pulmón, pueden ser candidatos para inmunoterapia
- Muchos tumores, como el cáncer de mama y el cáncer de páncreas, son tumores “fríos” con falta de infiltración de células T
- Cuando una célula se vuelve cancerosa y sufre daño en el ADN, se produce cGAMP, y si cGAMP se mantiene, puede activar una respuesta inmune a través de la vía STING
- ENPP1 descompone la señal de peligro cGAMP que sale al exterior de la célula, haciendo que el tumor permanezca en un estado frío
En datos de pacientes, los niveles de ENPP1 marcaron la diferencia en la respuesta a pembrolizumab
- El equipo analizó datos del I-SPY 2 Trial en colaboración con Hani Goodarzi y Laura Van’t Veer, de University of California, San Francisco
- Como los niveles de ENPP1 varían de forma natural entre personas, compararon los niveles de ENPP1 al momento del diagnóstico con la respuesta a pembrolizumab
- Los resultados se dividieron con claridad según los niveles de ENPP1
- Pacientes con niveles altos de ENPP1 tuvieron baja respuesta a pembrolizumab y mayor probabilidad de metástasis
- Pacientes con niveles bajos de ENPP1 tuvieron alta respuesta a pembrolizumab y no presentaron metástasis
- ENPP1 apareció como un indicador capaz de predecir no solo la respuesta a la inmunoterapia, sino también la probabilidad de recaída
La función de interruptor confirmada en estudios con ratones
- Después de los datos de pacientes, el equipo consideró que ENPP1 era importante no solo en el tumor primario, sino también en la metástasis
- El análisis no se limitó a las células cancerosas, sino que también incluyó las células sanas alrededor del tumor
- En estudios con ratones, dos manipulaciones produjeron resultados en la misma dirección
- Eliminar por completo ENPP1
- Eliminar solo la capacidad de ENPP1 para degradar cGAMP
- En ambos casos disminuyeron el crecimiento tumoral y la metástasis tanto en células normales como en células cancerosas
- Este efecto estuvo directamente relacionado con la inhibición de la vía STING
Elección del tratamiento y potencial de los inhibidores de ENPP1
- La vía inmune es una reacción en cadena de múltiples señales, y ENPP1 actúa como una gran represa que bloquea la señal en la parte alta de ese flujo
- Los niveles de ENPP1 podrían usarse para determinar qué tratamiento es adecuado para pacientes con cáncer de mama
- Los fármacos que inhiben ENPP1 podrían hacer más eficaces los tratamientos existentes, y varios inhibidores de ENPP1 ya están en desarrollo clínico
- Aunque este estudio se centró en el cáncer de mama, ENPP1 también podría desempeñar un papel importante en otros tumores “fríos”
- cáncer de pulmón
- glioblastoma
- cáncer de páncreas
- Lingyin Li y Volker Böhnert presentaron dos patentes relacionadas con inhibidores de ENPP1, y esas patentes fueron licenciadas a Angarus Therapeutics; Li es cofundadora de Angarus Therapeutics
1 comentarios
Opiniones de Hacker News
Los investigadores famosos citados no son de la University of San Francisco, sino de UCSF.
UCSF es líder mundial en investigación de cáncer de mama y tiene mucha más influencia que Stanford en este campo, así que resulta raro ver un error tan básico.
La FDA recibe muchas críticas, pero hay que reconocerle que aceptó enfoques para probar nuevos fármacos como los ensayos clínicos adaptativos. También es una de las razones por las que EE. UU. sigue siendo uno de los países más innovadores.
Según otro estudio, los pacientes con niveles altos de ENPP1 tenían una menor respuesta a pembrolizumab y una mayor probabilidad de metástasis, mientras que los pacientes con niveles bajos de ENPP1 tenían una mayor respuesta a pembrolizumab y no presentaban metástasis.
ENPP1 predijo tanto la respuesta a la inmunoterapia como la probabilidad de recaída. Keytruda/bloqueador de PD-1: https://en.wikipedia.org/wiki/Pembrolizumab
Ya existen bloqueadores de ENPP1: https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.e1...
Me interesa especialmente el cáncer de cabeza y cuello, donde pembrolizumab (Keytruda) solo funciona en el 20–30% de los pacientes. Por ejemplo, https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.21.02198 dice que, en el estudio de fase 1b KEYNOTE-012 de monoterapia con pembrolizumab para HNSCC R/M, la tasa de respuesta objetiva en pacientes con PD-L1 CPS ≥ 1 fue mayor que en los de CPS < 1 (21% frente a 6%).
Varios oncólogos también consideran que se sobrestima la expresión de PD-L1 como marcador de eficacia de pembro. En general, cuanto más alta es la expresión de PD-L1, mejor parece ser la utilidad de pembro, pero los datos tienen mucho ruido y muchas excepciones. Tampoco sé qué tan confiable es la prueba de expresión de PD-L1 en sí.
Mi tumor tuvo un Combined Positive Score (CPS) de 20% cuando lo analizó una vez CARIS, una empresa conocida, y de 5% en una prueba de Mayo Clinic. Nadie sabe quién tenía razón. Si el CPS supera el 1%, muchos adoptaban la postura de que la eficacia de pembro es básicamente una apuesta de todos modos, y yo recibí pembro cinco veces, pero fracasó por completo.
En resumen, los investigadores encontraron una correlación entre la proteína ENPP1 y la metástasis del cáncer de mama, y la consideran una señal fuerte de resistencia a la inmunoterapia con pembrolizumab.
Con esta información se podría llegar más rápido a la dosis adecuada de un medicamento, o saltarse por completo una clase de fármacos que quedaría prácticamente neutralizada por la resistencia, ahorrando de semanas a meses.
Tras más investigaciones, cabe esperar que aparezcan nuevos fármacos dirigidos a esta proteína para ayudar al sistema inmunitario a resistir mejor al cáncer. También vale la pena señalar que dos de los investigadores que participaron en el estudio tienen una empresa que busca explotar patentes relacionadas.
Como comentario secundario, supongo que existen lugares que producen ratones para experimentos a escala industrial.
¿Cuánto faltará para que podamos modelar un ratón completo? Lo último que escuché fue que se había podido mapear un pequeño gusano completo, así que un ratón será mucho más complejo, pero la capacidad de cómputo sigue aumentando.
Enlace al artículo de investigación: https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2313693120
Estrictamente hablando, no es una noticia completamente nueva, sino una línea de investigación que viene desde hace algunos años. También hay un artículo de 2022: https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/12/5/1356/6...
…en ratones
Entonces pronto tendremos una cura.