La causa de raíz del Alzheimer podría ser la acumulación de grasa dentro de las células cerebrales, sugiere un estudio

La causa de raíz del Alzheimer podría ser la acumulación de grasa dentro de las células cerebrales, propone un estudio

• Un equipo de neurólogos, especialistas en células madre y biólogos moleculares de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford encontró evidencia de que la acumulación de grasa dentro de las células cerebrales podría ser la causa de raíz de la enfermedad de Alzheimer.
• El estudio fue publicado en la revista Nature, y estudios anteriores habían propuesto que el Alzheimer es causado por la acumulación de beta-amiloide que crece entre las neuronas.
• El equipo de investigación se enfocó en la función del gen APOE, del que se sabe que codifica una proteína involucrada en transportar gotas de grasa hacia las células cerebrales.

Método de investigación y hallazgos

• El equipo realizó varios experimentos al preguntarse si las variantes del gen APOE podrían generar diferencias en el riesgo de desarrollar Alzheimer.
• En el primer experimento, usaron secuenciación de RNA de célula única para identificar proteínas dentro de neuronas de prueba, y aplicaron esto a muestras de tejido de personas que murieron por Alzheimer.
• En los cerebros de personas con el gen APOE4 se encontraron más células inmunitarias con tipos de enzimas que mueven gotas de grasa hacia las células cerebrales.
• En otro experimento, al aplicar amiloide a células cerebrales de personas con variantes APOE4 o APOE3, descubrieron que las células acumulaban más grasa.

Significado de los resultados

• Los investigadores presentan resultados que sugieren que la acumulación de amiloide en el cerebro desencadena el empuje de grasa hacia las células cerebrales, lo que conduce al Alzheimer.

Opinión de GN⁺

• Este estudio podría contribuir de forma importante al desarrollo de nuevos tratamientos para la enfermedad de Alzheimer. Aunque los tratamientos actuales se centran principalmente en reducir la acumulación de beta-amiloide y proteína tau, esta investigación plantea un nuevo objetivo: la acumulación de grasa.
• Dada la complejidad del Alzheimer, no está claro si un tratamiento centrado en una sola causa será efectivo. Podría ser necesario un enfoque multifacético que aborde al mismo tiempo diversas causas y características patológicas.
• Este estudio también podría influir en el diagnóstico temprano y la prevención del Alzheimer. Comprender la tendencia a acumular grasa según las variantes del gen APOE abre la posibilidad de identificar e intervenir tempranamente en personas con alto riesgo.
• Entre otros proyectos o productos con funciones similares están las tomografías PET, que usan tecnología de imágenes cerebrales para visualizar la acumulación de amiloide y proteína tau. Esta tecnología ya se utiliza ampliamente en el diagnóstico del Alzheimer.
• Entre los aspectos a considerar al adoptar esta tecnología está la necesidad de desarrollar nuevos biomarcadores o técnicas de imagen capaces de medir y monitorear con precisión la acumulación de grasa. Los beneficios de elegir esta tecnología podrían ser el descubrimiento de nuevos objetivos terapéuticos para el Alzheimer y una mayor precisión en el diagnóstico temprano.

[GN⁺]

Opiniones de Hacker News

• Como ex investigador de Alzheimer, esto es algo realmente importante. Une varias pistas, como el riesgo de APOE y la microglía, y plantea una teoría bastante convincente.
  Seguramente laboratorios de todo el mundo estarán trabajando hasta tarde para averiguar cómo convertir esto en una diana farmacológica.

  • Me interesa saber qué opinan sobre CYP21A2.
    He estado estudiando a personas con función suprarrenal atípica porque solo les funciona una copia de CYP21A2, y en su ADN también estaban todas las variantes genéticas relacionadas con el Alzheimer; algunas incluso resultaban ventajosas en este caso. Cuando pregunto por los árboles genealógicos de familias con una sola copia de CYP21A2, todavía no he oído de ningún ancestro que haya muerto de Alzheimer, pero familiares con dos copias normales de CYP21A2 y otros factores genéticos típicos de Alzheimer sí desarrollaron la enfermedad. Cuando hay tres copias de CYP21A2, casi siempre aparece Alzheimer, y también viene acompañado de hipercortisolemia.
    La hipercortisolemia asintomática se ha asociado con el Alzheimer desde hace mucho tiempo. La deficiencia de CYP21A2 y la baja incidencia de Alzheimer casi no se tratan; lo único que se sabe es que se relacionan con hipocortisolemia asintomática, no con hipercortisolemia asintomática.
    Todas las medidas indirectas conocidas de prevención temprana del Alzheimer terminan desplazando el estado desde hipercortisolemia asintomática hacia hipocortisolemia asintomática. No era el campo que originalmente pensaba investigar, pero el patrón me parece interesante y me gustaría saber su opinión.
  • Me pregunto si el ayuno solo con agua es una buena forma, o incluso una forma necesaria, de prevenir el Alzheimer o hasta revertirlo.
    Se sabe que las dietas antiinflamatorias, como la cetogénica, son beneficiosas para reducir la inflamación, que se considera una de unas cinco causas raíz del Alzheimer. El ayuno con agua no solo reduciría la inflamación al mínimo posible, sino que también haría que se usaran más reservas de grasa; no sé si eso incluye la acumulación de grasa en el cerebro.
  • Me pregunto qué tipo de grasa es. ¿Es algo que se pueda evitar simplemente no comiendo demasiada grasa?
  • Quizá sea una pregunta tonta, pero me pregunto por qué no se detectó antes en las biopsias de tejido cerebral.

• ¿Este resultado no refuerza la hipótesis de que el Alzheimer está estrechamente relacionado con la resistencia a la insulina en el cerebro? Eso que algunos llaman diabetes tipo 3.
  Lo pregunto porque una de las características de la resistencia a la insulina es la presencia de gotículas lipídicas cerca de las mitocondrias [0].
  [0] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10455923/

  • Hay una paradoja interesante: en comparación con adultos sanos, aumenta el almacenamiento de gotículas lipídicas intramusculares cerca de las mitocondrias en: 1) personas con obesidad, 2) pacientes con diabetes tipo 2, 3) personas que hacen ejercicio de resistencia.
    Pero el punto 3 previene con fuerza el 1 y el 2. La explicación que me parece más convincente es que la diferencia clave es por qué se acumulan esas gotículas lipídicas [1].
    [1] https://link.springer.com/article/10.1007/s00424-005-1509-0
  • Los problemas de sueño (como la apnea del sueño) influyen en la resistencia a la insulina y el aumento de peso. Esto también encaja con otras evidencias de que dormir mal se correlaciona con el Alzheimer.
    Así que la acumulación de grasa también podría estar conectada por otras vías.
  • Los autores plantean esta hipótesis [1]:

    Un informe reciente mostró que los desencadenantes de la inmunidad innata (por ejemplo, Escherichia coli y Salmonella) inducen la formación de LD en macrófagos periféricos como parte de una defensa antimicrobiana conservada evolutivamente, en la que las LD recubiertas con proteínas antimicrobianas, como la catelicidina (CAMP), matan bacterias8. Especulamos que un programa similar puede activarse en la microglía humana expuesta a Aβ, LPS y otros activadores de la inmunidad innata, y alterar la homeostasis cerebral. Los agregados proteicos encontrados en otras enfermedades neurodegenerativas podrían activar el estado LDAM. Por ejemplo, la unión de alfa-sinucleína a TLR2 y TLR5 induce la activación del inflamasoma NLRP3 microglial, que es una firma compartida observada en LDAM36. Dado que recientemente identificamos que las LDAM son abundantes en el cerebro de ratones envejecidos, las LDAM también podrían ser activadas por agregados proteicos y activadores de la inmunidad innata hasta ahora desconocidos que se acumulan con la edad. Curiosamente, la vía más enriquecida en iMGs humanos que contienen LD es la “senescencia celular”, similar a los “macrófagos espumosos” cargados de lípidos en la aterosclerosis, que tienen un fenotipo senescente y son impulsores de la patología37. Quizá, en el envejecimiento natural de varios órganos, los macrófagos residentes en tejidos que acumulan LD representen una clase general de células mieloides senescentes que impulsan la inflamación tisular.
    Puede haber varias causas, y también múltiples vías que lleven a este estado.
    [1] https://www.nature.com/articles/s41586-024-07185-7#Sec6

  • Si esa hipótesis se fortalece, me pregunto qué viene después. ¿Hay algo que se pueda hacer además de lo básico, como dieta, ejercicio y sueño?
  • Ahora estoy tomando berberina.
    Varios estudios dicen que la berberina puede reducir de forma importante la glucosa en sangre en pacientes con diabetes tipo 2. Parece actuar mediante varios mecanismos y podría ayudar a que la insulina, la hormona que baja la glucosa al reducir la resistencia a la insulina, funcione mejor.

• Este resumen del estudio debe interpretarse con cautela.
  En los comentarios de revisión del artículo en PubPeer se señalan varios problemas de análisis que hacen dudar de los resultados:
  https://pubpeer.com/publications/59F515775D10D854ABB7F4B31D4...

  • Los controles de las dos primeras gráficas parecen ser iguales, y eso fue señalado [0].
    Aunque también podría tratarse de controles que efectivamente debían ser los mismos. Tal vez baste con que los autores muestren con más claridad por qué está bien usar el mismo control para comparar dos conjuntos de resultados distintos.
    [0] https://pubpeer.com/publications/59F515775D10D854ABB7F4B31D4...

• Me gustaría que el título cambiara a algo como “La relación entre la grasa en las células cerebrales y el Alzheimer podría abrir el camino a nuevos tratamientos”.
  En cambio, aquí también está el artículo original de Nature al que se puede enlazar: https://www.nature.com/articles/s41586-024-07185-7

• Entonces, ¿será por eso que el ayuno a veces parece una solución?
  Simplificando, ¿sería algo así como que menos calorías significan menos grasa y un exceso de calorías significa más grasa?

  • La razón por la que el ayuno parece una solución es que, en estado de ayuno, el cuerpo no necesita producir insulina. La insulina es necesaria para empujar la grasa hacia el interior de las células.
    El páncreas descansa, y si pasa unas vacaciones prolongadas sin insulina, la sensibilidad podría mejorar.
  • Según el artículo de Nature, esto es un mecanismo del sistema inmunitario en el que se supone que ciertas partículas de “grasa” ayudan a bloquear microbios invasores.
    Por eso, cuánta grasa haya al inicio no tiene mucha relevancia. No se puede reducir fácilmente la capacidad del sistema inmunitario para hacer su trabajo y, aunque de alguna manera se bloqueara esta respuesta inmunitaria específica, no está nada claro si el resultado sería más o menos demencia.
  • Además de la pérdida de peso, el ayuno puede reducir la microglía activada en el cerebro y, dado que el estudio menciona la microglía, podría tener cierto papel aquí.
  • Conviene pulir mejor la formulación. Se considera que el ayuno ayuda por la autofagia, y no parece estar exactamente en el mismo contexto que este estudio.
    Tengo entendido que la autofagia también elimina proteínas.

• Los análogos de GLP-1 podrían ayudar. Pueden atravesar la barrera hematoencefálica y estimular los receptores de GLP-1 en el cerebro [1].
  También hay estudios que muestran una mejora de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer [2].
  [1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11931352/
  [2] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S221287782...

  • GLP-1 definitivamente atraviesa la barrera hematoencefálica. Afecta al sistema nervioso central GABAérgico, haciendo que no sientas hambre, y funciona así: comes menos y bajas de peso.
    No tiene un efecto independiente que haga que el cuerpo sea más delgado. Si básicamente se trata de decir que hay que bajar de peso, estoy de acuerdo.

• Mi tía empezó a mostrar síntomas de Alzheimer, y mi abuelo también murió de Alzheimer. ¿Hay algo que se pueda hacer para prevenir o retrasar esta enfermedad?

  • No es seguro, pero hay una posibilidad.
    Mi padre murió de demencia, y ese fue el mejor diagnóstico que recibió. No quiso hacerse una resonancia magnética.
    Tenía los dientes en muy mal estado y también infecciones graves. Hay una relación entre la mala higiene bucal y el Alzheimer.
    https://www.health.harvard.edu/mind-and-mood/good-oral-healt...
    Si hubiera sabido esto antes, le habría insistido más en que se sacara los dientes en mal estado y usara un irrigador dental. Me preocupa que mi padre haya muerto por una enfermedad prevenible.
  • Primero convendría saber si existe una predisposición genética. Tengo entendido que la mayoría de las pruebas comerciales de ADN revisan la variante APOE4.
    Después leería la investigación del Dr. Dale Bredesen. Él ha estado mapeando todos los factores subyacentes que pueden llevar al Alzheimer, y estudiando cómo analizar y tratar los marcadores relacionados con esta enfermedad.
    Según él, la enfermedad de Alzheimer es como un techo lleno de agujeros: hay que revisar y tratar cada agujero para que no gotee.
  • Al igual que la ASCVD, el Alzheimer tarda décadas en manifestarse, y las cosas que tradicionalmente se consideran hábitos de vida saludables ayudan a retrasarlo o prevenirlo. Cosas como la alimentación, el sueño y el ejercicio.
    Por desgracia, si los síntomas ya empiezan a verse, la enfermedad ya está en una etapa bastante avanzada.
  • Leqembi es el único modificador de la enfermedad aprobado por la FDA. También hay algunos otros medicamentos que retrasan la progresión de la demencia unos 6 meses.
  • Hace unos años vi en un artículo que, durante autopsias, encontraron indicios de que el Alzheimer se había “reparado” en personas que se mantuvieron mentalmente activas.
    De forma anecdótica, en mi familia quienes desarrollaron Alzheimer dejaron de hacer actividades que exigían pensar profundamente antes de la aparición de la enfermedad. Claro que no es una panacea, pero lo comparto.

• Otra teoría es que el Alzheimer se produce cuando el cerebro desarrolla resistencia a la insulina. Algunos investigadores incluso sostienen que el Alzheimer debería llamarse diabetes tipo 3.

• La infiltración de adipocitos ocurre cuando el nicho de células madre no se convierte por completo en células finales, como células gliales o neuronas.
  En ese caso, sugiere que las TZD podrían ser eficaces para promover una diferenciación correcta.