El primer analgésico no opioide

• La aprobación de Journavx (suzetrigine) de Vertex Pharmaceuticals por parte de la FDA marca la llegada del primer analgésico posoperatorio basado en un mecanismo no opioide
• Journavx inhibe selectivamente el canal de sodio NaV1.8, bloqueando la propia transmisión de las señales de dolor en los nervios periféricos, no en el sistema nervioso central
• Este fármaco es evaluado como una solución innovadora capaz de abordar los problemas sociales asociados a los opioides, ya que no presenta efectos secundarios como adicción, tolerancia o síntomas de abstinencia
• Su desarrollo requirió múltiples fracasos y décadas de inversión en investigación, donde el cribado molecular de alta eficiencia y la mejora de la selectividad cumplieron un papel clave
• Aunque Journavx aún no ha sido aprobado para dolor crónico, ya se perfila como un primer paso importante para minimizar el uso de opioides

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La historia y los problemas de los analgésicos opioides desde el siglo XIX

• La invención de los anestésicos revolucionó la medicina del siglo XIX, pero el alivio del dolor posoperatorio siguió dependiendo durante mucho tiempo de los opioides
• Los opioides ofrecían un efecto analgésico rápido, potente y amplio, superior al de muchos otros medicamentos, pero provocaron problemas de adicción y sobredosis
• Los opioides actúan uniéndose a los receptores opioides mu del cerebro para bloquear las señales de dolor
• El cuerpo humano produce opioides propios como las endorfinas, pero su efecto es muy breve y débil
• Los opioides también pueden provocar euforia, y especialmente cuando se administran de forma inadecuada aumentan la liberación de dopamina en el cerebro, elevando el riesgo de adicción
• El consumo excesivo durante largos periodos genera tolerancia, y al deteriorarse el sistema natural de opioides del cuerpo se necesita una dosis cada vez mayor, creando un círculo vicioso

El inicio de la regulación de los opioides

• A finales del siglo XIX, la aparición de distintos opioides (morfina, codeína, heroína, etc.) junto con la jeringa impulsó su uso generalizado como medicamentos
• En Estados Unidos, la prescripción masiva y el abuso de opioides como la heroína se convirtieron en un problema social
• Como respuesta, en 1914 comenzó la regulación de los opioides con la aprobación de la Harrison Narcotic Act

Peripheral Solutions: el nuevo mecanismo de Journavx

• Journavx (suzetrigine) actúa sobre los nervios periféricos y no sobre el cerebro, a diferencia de los opioides tradicionales
• En particular, este fármaco bloquea el canal de sodio NaV1.8, suprimiendo la transmisión de señales en los nociceptores periféricos
• A diferencia del enfoque de bloquear la señal de dolor en el cerebro, aquí se impide la generación misma de la señal de dolor, por lo que no produce efectos secundarios del sistema nervioso central ni euforia
• Como el canal NaV1.8 prácticamente no está presente en el sistema nervioso central, Journavx no provoca adicción ni efectos secundarios como depresión respiratoria o disminución de la frecuencia cardíaca

La dificultad de desarrollar analgésicos no opioides

• El dolor no es una enfermedad de causa única, sino una vía de señalización compleja relacionada con diversas funciones corporales como la presión arterial, la inmunidad y la respiración
• Otros intentos de desarrollo de fármacos (por ejemplo, inhibidores de TRPV1 o del factor de crecimiento nervioso) produjeron efectos contraproducentes en lugar de los resultados esperados, como alteraciones en la regulación de la temperatura corporal o aceleración del daño articular
• Dado que el dolor en sí es una señal protectora del organismo, existe la dificultad real de bloquear selectivamente solo ciertas señales

Descubrimiento de los canales NaV e investigación genética

• Vertex y otras compañías tenían amplia experiencia en el desarrollo de fármacos basados en canales iónicos, y a partir de ello identificaron que diversos canales de sodio como NaV1.7 y NaV1.8 están relacionados con la señalización del dolor
• Los pacientes con defectos en NaV1.7 presentan dolor extremo (síndrome Man on Fire) o insensibilidad congénita al dolor, lo que confirmó genéticamente el papel de este canal en el dolor
• Sin embargo, los fármacos que inhibían completamente NaV1.7 fracasaron en los ensayos clínicos. Después se descubrió que la deficiencia de ese canal en realidad se debía al aumento de la producción de analgésicos naturales del cuerpo (encefalinas)

El papel de NaV1.8 y la obtención de selectividad

• También se confirmó mediante estudios de mutaciones genéticas que el canal NaV1.8 es una vía importante en la transmisión de señales de dolor
• Como está presente casi exclusivamente en los nervios periféricos, mostraba potencial para ser dirigido sin preocupación por efectos secundarios centrales
• En experimentos con ratones, la deficiencia de NaV1.8 produjo una disminución notable de la actividad nerviosa relacionada con el dolor

Cribado de alta eficiencia y descubrimiento del fármaco por parte de Vertex

• Con tecnologías como E-VIPR, Vertex podía analizar más de 50 mil compuestos al día, y realizó el cribado de millones de moléculas para encontrar candidatos que actuaran de forma selectiva solo sobre NaV1.8 entre 9 canales principales de sodio
• Los candidatos de tercera generación (VX-150, VX-128, VX-961) fracasaron clínicamente, y el desarrollo fue interrumpido repetidamente por problemas de efectos secundarios y tolerancia
• Finalmente, VX-548 (suzetrigine) mostró una selectividad y eficacia sobresalientes, demostrando en las fases 2 y 3 que tenía efecto terapéutico en dolor agudo y mínimos efectos secundarios
• La FDA lo designó para revisión acelerada con categorías como Fast Track y Breakthrough Therapy
• En enero de 2025, la aprobación final de la FDA permitió la comercialización del primer analgésico agudo no opioide

Limitaciones y dirección futura

• Journavx todavía no ha sido aprobado ni suficientemente validado para la indicación de dolor crónico
• Su eficacia se demostró principalmente en ensayos de dolor agudo posoperatorio realizados sobre todo en mujeres (cirugía de juanete y abdominoplastia)
• En el sistema de seguros de Estados Unidos existe incertidumbre sobre la cobertura, y su costo es alto en comparación con las combinaciones baratas existentes de opioides con acetaminofén
• En términos de duración del efecto o eficacia, no supera a las combinaciones opioides ya existentes
• Vertex está investigando a futuro bloqueadores NaV1.8 de nueva generación más potentes y selectivos, así como mejoras combinadas con NaV1.7
• Desarrollado tras 27 años de I+D, miles de millones de dólares, millones de compuestos y datos de miles de pacientes, Journavx es un resultado concentrado de la farmacología de vanguardia moderna

Conclusión

• Journavx (suzetrigine) se perfila como el primer analgésico no opioide capaz de sustituir los efectos sociales adversos causados por los opioides
• Aunque todavía tiene limitaciones, se espera que abra el camino a cambios innovadores para los pacientes con dolor y el entorno médico

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Comentarios en Hacker News

• Normalmente la gente llama analgésicos a acetaminophen (paracetamol) e ibuprofen, pero quiero enfatizar que este fármaco pertenece a una clase completamente distinta; sorprende que sea tan efectivo como los opioides y con menos efectos secundarios. Me parece muy significativo que sea el primer analgésico no opioide utilizable después de una cirugía. Cuando me operaron de una hernia, el estreñimiento por los opioides fue tan fuerte que pienso que habría sido genial que existiera algo así en ese momento.
  • Supongo que mucha gente se confunde por los dos nombres, acetaminophen y paracetamol. A mí también me pasó: hasta los 64 años me desconcertó no poder encontrar paracetamol en EE. UU., y siento que esta dualidad de nombres genera una molestia menor pero acumulativa.
  • Tengo dudas de que realmente sea el primer analgésico no opioide disponible para uso posoperatorio. En varios países, Metamizole ya se usa como primera línea para el dolor postoperatorio. Eso sí, Metamizole tiene un efecto secundario muy raro de agranulocitosis (agranulocytosis), y como el riesgo varía según rasgos raciales o genéticos, dependiendo del país está prohibido o se vende sin receta.
  • Una vez me fracturé un diente por culpa de un cálculo renal. Los cálculos renales han sido, por mucho, lo más doloroso que he vivido, y me recetaron analgésicos opioides que me causaron estreñimiento severo. Para aliviarlo, comí ciruelas pasas sin hueso, pero resulta que una todavía tenía hueso y al morderla dañé un diente débil (al final lo reemplazaron con un implante).
  • Después de un implante dental me recetaron un AINE llamado Ketorolac, y me funcionó muchísimo mejor que las pastillas pequeñas de morphine que me han dado últimamente. Ketorolac puede cargar un poco los riñones, pero no es tan agresivo para el estómago. Aun así, es peligroso porque si se toma mal la dosis o lo consume alguien con metabolismo deficiente, puede causar efectos fatales como insuficiencia renal o hemorragia gastrointestinal. No creo que este nuevo analgésico vaya a ser más eficaz que Ketorolac, aunque sí podría ser menos riesgoso.
  • Comparto un artículo interesante sobre cómo recientemente se aclaró el mecanismo por el cual un metabolito principal del acetaminophen actúa sobre los canales de sodio artículo relacionado
• El título del artículo dice “primer analgésico no opioide”, pero en realidad creo que sería más preciso algo como “primer analgésico nociceptivo no opioide”. El dolor nociceptivo es el dolor que viene de una lesión real en los tejidos, y es distinto del dolor neuropático (dolores de cabeza, inflamación, etc.). Material de referencia: glosario de la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor
  • Como alguien con formación en neurociencia, esa explicación de términos no coincide con mi comprensión. La inflamación también es dolor nociceptivo, y los AINE alivian la inflamación reduciendo el dolor. La mayoría del daño tisular va acompañado de inflamación. En cambio, el dolor neuropático surge de daño en los propios nervios, y ahí los AINE no sirven para nada (quienes han sufrido ciática lo sabrán bien).
  • Me pregunto si esa explicación del término va como subtítulo debajo del titular.
  • En artículos científicos ese tipo de terminología puede ser correcta, pero dudo que el público general conecte mucho con eso, y me preocupa que si el título se vuelve demasiado difícil, termine reduciendo el interés. En noticias o redes sociales, casi cualquiera ha oído hablar de los opioides.
• Creo que el sistema médico debería tomarse mucho más en serio que la tolerancia al dolor varía muchísimo entre personas. Mi esposa, mi hija y yo tenemos una tolerancia al dolor muy alta, y hasta hemos rechazado anestesia durante tratamientos. Nunca he tomado opioides después de una cirugía, y tampoco cuando me sacaron las muelas del juicio. En cambio, otro de mis hijos es muy sensible al dolor y hasta ponerse un arete nuevo le genera ansiedad. Su perspectiva sobre la necesidad de anestesia es totalmente distinta de la mía y de la de mi hija. Yo casi no le veo sentido a la anestesia salvo como control del paciente, pero mi hijo puede llegar al pánico por el dolor. Aun así, nunca he visto a anestesiólogos preguntar: “¿Qué tanto suele tolerar el dolor?”.
  • Recuerdo que en mi vida hasta reventarme un granito me dolía muchísimo, y nadie me lo había advertido, así que fue impactante. Me da curiosidad la correlación entre tolerancia al dolor y ansiedad.
  • Te recomendaría leer un poco sobre crianza.
  • Dudo de la explicación de que una alta tolerancia al dolor simplemente es innata y que a tu hija solo no le tocó la lotería genética.
• Sobre tanezumab, un inhibidor del nerve growth factor, hubo casos en que aliviaba el dolor pero los pacientes con artritis, al no sentir dolor, usaban más la articulación y su condición empeoraba más rápido. Luego se hicieron ensayos con dosis más bajas y restricciones, pero la FDA rechazó su aprobación. Entiendo esa parte, pero sinceramente me deja sentimientos encontrados.
  • En los animales, el dolor es una señal para reconocer daño corporal. La lección es que si eliminas esa señal (el dolor), el daño puede seguir ocurriendo.
  • Por otro lado, la vieja aspirina no solo es un analgésico eficaz, sino que además tiene efectos que revierten la pérdida de cartílago en la osteoartritis estudio, y hasta ofrece protección cardíaca. Como puede irritar el estómago, se desarrollaron fármacos alternativos, y esos sustitutos terminaron causando efectos secundarios graves como infartos y derrames cerebrales (rofecoxib, valdecoxib, etc.). Al final, la FDA incluso publicó que los non-aspirin NSAID aumentan el riesgo de infarto y accidente cerebrovascular comunicado de la FDA. Algún día, así como se reconsideró el error de usar margarina en vez de mantequilla, creo que volveremos a evaluar los intentos de reemplazar la aspirina.
  • Que la FDA se meta en el consentimiento entre médico y paciente no me genera sentimientos encontrados. Mi postura es que el sufrimiento y la incomodidad causados por un exceso de cautela son responsabilidad de la FDA.
  • Pienso que en futuras investigaciones quizá podrían probar con dosis todavía más bajas, aunque supongo que los investigadores ya lo habrán considerado bastante.
• No entiendo el título del artículo. Incluso revisando mi propio historial médico ya aparecen varios analgésicos no opioides, como gabapentin o ibuprofen, y hasta el mismo artículo lo compara con ibuprofen. No veo esta nueva medicina como una innovación salvo por ser “apta para uso postoperatorio”; más bien el titular huele a clickbait. Si fuera algo como un paracetamol mejorado, me parecería una innovación bienvenida, pero el título de “primero del mundo” me suena exagerado.
  • gabapentin es un anticonvulsivo, e ibuprofen y paracetamol son antiinflamatorios. Tienen efecto para reducir el dolor, pero técnicamente no son “analgésicos”, así que el título del artículo sería correcto.
  • Encontré un artículo reciente de The New Yorker que explica muy bien el tema enlace
• Me parece interesante que el autor haya elegido un título así aun cuando ya existen los AINE y el paracetamol (acetaminophen). Me quedé pensando si se me escapaba algo. (Edit:) ya entendí la duda gracias a un comentario al lado: NSAID significa fármaco antiinflamatorio no esteroideo.
• Siempre me sorprende que kratom (Mitragyna speciosa) casi nunca aparezca en este tipo de discusiones. No solo es un analgésico potente, también ayuda a aliviar síntomas de abstinencia a opioides. En EE. UU. todavía es parcialmente legal, y en muchos países cada vez se prohíbe o regula más porque puede usarse con fines recreativos. Se sabe que no produce una euforia tan extrema como los opioides y que también es menos adictivo. Da pena que, por falta de incentivos de la industria farmacéutica, los medicamentos de origen vegetal no se estudien ni aprovechen lo suficiente.
  • Señalan que kratom sí es de tipo opioide.
• Es un título engañoso. Ya existen desde hace mucho más de dos clases de analgésicos no opioides Wikipedia sobre analgésicos
  • No creo que el título sea engañoso, aunque quizá sea una diferencia cultural o lingüística. En algunos países la palabra painkiller se usa solo para analgésicos “fuertes”, y no incluiría cosas como ibuprofen. Por eso yo pensé de inmediato en “un bloqueador fuerte del dolor de tipo no opioide”.
  • Puede ser clickbait, pero también es cierto que, por ser un tema tan universal, va a llamar mucha atención. Se distingue del clickbait más tóxico del estilo “los médicos no quieren que sepas este secreto”.
• Comparto un artículo que dice que los resultados de fase 2 del nuevo fármaco mencionado en esta nota no fueron muy buenos artículo relacionado. En Europa ya se controla el dolor postoperatorio con metamizole, así que me da curiosidad si el nuevo fármaco suzetrigine realmente será mejor que metamizole.
• Supongo que habrá que ver qué pasa cuando empiece a recetarse de verdad. Si quieren ver qué resultados trae un analgésico “no adictivo”, recomiendo la serie Dopesick.