El primer analgésico no opioide
(worksinprogress.news)- El alivio del dolor posoperatorio dependió durante mucho tiempo de los opioides, pero en enero de 2025 la FDA aprobó Journavx(suzetrigine) de Vertex Pharmaceuticals, creando una alternativa
- Los opioides inhiben las señales de dolor a través del mu opioid receptor en el cerebro y, al mismo tiempo, estimulan el circuito de recompensa, dejando en algunos pacientes riesgos de adicción, tolerancia, abstinencia y supresión respiratoria y cardíaca
- Journavx no actúa sobre el sistema nervioso central, sino que bloquea selectivamente el canal de iones de sodio NaV1.8 en los nociceptores periféricos, interceptando las señales de dolor antes de que lleguen al cerebro
- Vertex probó más de 50,000 compuestos al día con E-VIPR y evaluó millones de moléculas; tras los fracasos de VX-150, VX-128 y VX-961 entre 2018 y 2022, desarrolló VX-548 como suzetrigine
- Aún no está aprobado para dolor crónico y tampoco fue superior a las combinaciones de opioide y acetaminofén, pero se convirtió en una siguiente opción realista para reducir el uso de opioides
Por qué hacía falta un nuevo analgésico
- Incluso después de la aparición de la anestesia en el siglo XIX, el alivio del dolor posoperatorio dependió durante mucho tiempo de los opioides
- Los opioides actuaban rápido, con potencia y de forma amplia, pero dejaron durante décadas problemas de adicción y sobredosis
- En enero de 2025, la FDA aprobó Journavx(suzetrigine) de Vertex Pharmaceuticals
- Es el primer analgésico no opioide apto para tratar el dolor posoperatorio
- En ensayos clínicos no mostró señales de abuso de fármacos, tolerancia ni abstinencia asociados con los opioides
Cómo los opioides actúan sobre el dolor y el circuito de recompensa
- Los opioides se usan principalmente para tratar el dolor nociceptivo (nociceptive pain) causado por daño tisular
- El daño tisular activa los nociceptores (nociceptor)
- Los nociceptores envían señales al cerebro y a la médula espinal, y el cerebro genera la sensación de dolor localizado
- Los opioides tradicionales imitan componentes del opio derivados de la amapola y actúan sobre el mu opioid receptor del sistema nervioso central, incluido el cerebro
- Al unirse al receptor, se inhiben las señales de dolor que suben desde los nociceptores en la zona lesionada
- Hacen que el cerebro no genere sensación de dolor aunque exista daño tisular
- El cuerpo humano también produce opioides naturales como las endorfinas, pero son más débiles y actúan por menos tiempo que los opioides recetados
- Los opioides naturales se degradan rápidamente, permanecen localmente y se liberan de manera breve y controlada
- Los opioides recetados inundan el cerebro en dosis más altas y permanecen durante horas
- Los opioides no solo reducen el dolor, también provocan placer
- Cuando se activan los mu opioid receptor del circuito de recompensa, disminuye la liberación de GABA
- Al inhibir menos GABA a las neuronas productoras de dopamina, aumenta la dopamina
- Los opioides sintéticos recetados adecuadamente no causan grandes problemas en la mayoría de los pacientes, pero algunos pueden experimentar fuertes aumentos de dopamina y euforia por factores genéticos o una administración inadecuada
- Con el uso crónico, disminuye la producción de opioides naturales y los receptores se vuelven menos sensibles
- El paciente desarrolla tolerancia, por lo que necesita dosis más altas para sentirse normal
Cómo los opioides se convirtieron en sustancias reguladas en Estados Unidos
- En el siglo XIX se crearon la morfina, la codeína y la heroína, y también se inventó la jeringa hipodérmica
- En Boston, a comienzos del cambio de siglo, el 15% de las recetas preparadas contenía opioides
- Se usaban para síntomas muy diversos, desde dolores menstruales hasta tos infantil
- Se estimaba que hasta 300,000 estadounidenses, el 0.5% de la población, eran adictos al opio
- Aumentaron las leyes estatales de prohibición de narcóticos y la comunidad médica también empezó a preocuparse por la práctica de ofrecer libremente fármacos adictivos
- En 1914 se aprobó la Harrison Narcotic Act, y el opio y los opiáceos se convirtieron en las primeras sustancias reguladas de Estados Unidos
El enfoque periférico de Journavx
- Journavx no actúa dentro del sistema nervioso central como los opioides, sino que apunta a un canal de iones de sodio específico en los nociceptores periféricos
- Los canales de iones de sodio, potasio y calcio funcionan como pequeñas puertas incrustadas en la membrana de las neuronas
- Cuando la puerta se abre, los iones entran y salen, y la neurona dispara
- La señal eléctrica se transmite a la siguiente célula
- En los nociceptores hay principalmente tres canales de sodio: NaV1.7, NaV1.8 y NaV1.9
- suzetrigine bloquea selectivamente NaV1.8 e impide que los nociceptores envíen señales de dolor al cerebro
- Si los opioides bloquean la recepción de señales de dolor en el cerebro, Journavx bloquea la transmisión de señales de dolor en la neurona
- En vez de suprimir el dolor de arriba hacia abajo, reduce el dolor de abajo hacia arriba
- NaV1.8 casi no existe en el sistema nervioso central, por lo que suzetrigine no actúa de forma significativa en el cerebro
- No se produce la euforia inducida por los opioides
- Puede evitar los efectos secundarios típicos de los opioides, como adicción y abuso, y supresión respiratoria y cardíaca
Por qué era difícil descubrir blancos contra el dolor
- El dolor no es una enfermedad con una única causa biológica clara, sino un síntoma amplio que surge de vías complejas y superpuestas
- Muchas vías del dolor están entrelazadas con funciones fisiológicas esenciales como la presión arterial, la respuesta inmune y la respiración
- Es difícil aislar blancos que puedan bloquearse sin daño colateral
- TRPV1 es un caso representativo de fracaso
- También se lo conoce como receptor de la capsaicina y participa en el dolor que se siente al comer alimentos picantes
- En ensayos clínicos, los inhibidores de TRPV1 redujeron el dolor, pero alteraron la regulación de la temperatura corporal
- Un participante de un ensayo tuvo fiebre de 104 grados Fahrenheit durante varias horas
- tanezumab, un inhibidor del factor de crecimiento nervioso, también reveló problemas
- Redujo el dolor inflamatorio, como el de la osteoartritis
- En un ensayo de Phase III aparecieron efectos secundarios de osteoartritis de progresión rápida
- Es posible que los pacientes sobreusaran las articulaciones con menos dolor y aceleraran el daño
- La FDA finalmente se opuso a su aprobación
- El dolor causa sufrimiento excesivo, pero también es una señal de advertencia importante del cuerpo, por lo que el desarrollo de analgésicos debe preservar selectivamente esa función de alerta
El descubrimiento de los canales NaV y la frustración con NaV1.7
- Históricamente, Vertex se concentró en desarrollar fármacos dirigidos a canales iónicos
- Los canales iónicos cumplen un papel importante en la señalización celular
- Los compuestos que actúan sobre canales iónicos pueden producir efectos fisiológicos grandes y rápidos
- A comienzos de los años 2000, dos investigadores descubrieron de forma independiente la relación entre los canales de sodio NaV y la experiencia del dolor
- Stephen Waxman, de la Facultad de Medicina de Yale, estudió a pacientes con eritromelalgia de Alabama, el llamado síndrome de “Man on Fire”
- Los pacientes sentían un dolor intenso y ardiente incluso ante calor leve, como usar un suéter o zapatos
- Waxman vinculó este fenómeno con variantes del gen SCN9A, que participa en la producción del canal NaV1.7
- Geoff Woods, del St. James’s University Hospital in Leeds, observó insensibilidad congénita al dolor en una comunidad pakistaní específica
- Esto también se vinculó con variantes del gen SCN9A
- Esas personas eran normales salvo por no sentir dolor, lo que se volvió una validación potente del blanco farmacológico
- Sin embargo, los inhibidores de NaV1.7 no lograron aliviar el dolor en ensayos clínicos
- Se descubrió que la deficiencia congénita de NaV1.7 no eliminaba la señal de dolor en sí, sino que amplificaba la producción de un analgésico natural llamado enkephalin
- Para reproducir este efecto con un fármaco había que bloquear por completo el canal, algo que no era práctico
El desarrollo cambia de rumbo hacia NaV1.8
- Los investigadores dirigieron su atención a otro canal prometedor, NaV1.8
- En 2015 se descubrió que pacientes con Brugada syndrome, caracterizado por ritmos cardíacos anómalos y muerte súbita cardíaca, también tenían variantes en el gen que codifica NaV1.8
- Aun así, NaV1.8 siguió siendo un blanco prometedor
- La investigación de Woods proporcionó base genética de que las variantes de NaV1.8 afectan las señales de dolor
- Investigadores de la University of Alcalá confirmaron que ratones modificados para no tener canales NaV1.8 mostraban muy poca actividad nerviosa espontánea después de una lesión
- NaV1.8 existe casi exclusivamente en el sistema nervioso periférico, no en el cerebro, lo que podía limitar los efectos secundarios centrales
El proceso de selección y optimización de Vertex
- Investigadores de Vertex usaron la tecnología E-VIPR de Negulescu para encontrar inhibidores de NaV1.8
- Permitía realizar más de 50,000 pruebas al día
- Se usó para encontrar compuestos que bloquearan NaV1.8 sin afectar otros canales iónicos
- En el cuerpo humano se conocen nueve canales de sodio dependientes de voltaje
- Cada canal tiene características propias de apertura y cierre rápidos, y de sensibilidad al voltaje
- La selección a gran escala era importante para encontrar un fármaco adecuadamente selectivo
- Vertex evaluó millones de compuestos durante 10 años hasta encontrar una familia de moléculas prometedora
- Luego dedicó otros 10 años a decenas de miles de pruebas para maximizar la eficacia y la selectividad
- Entre 2018 y 2022 se interrumpió el desarrollo de tres generaciones de inhibidores de NaV1.8
- A diferencia de NaV1.7, TRPV1 y los inhibidores del factor de crecimiento nervioso, no aparecieron fallas fatales en toda la vía de NaV1.8, así que la investigación continuó
De VX-548 a la aprobación de Journavx
- El proceso iterativo de desarrollo produjo VX-548, mucho más selectivo y potente que los candidatos anteriores
- En 2022, dos estudios de prueba de concepto de Phase II arrojaron resultados positivos
- En 2024, los ensayos de Phase III verificaron que VX-548 era eficaz para tratar el dolor agudo y tenía pocos efectos secundarios
- La FDA otorgó a VX-548, luego suzetrigine, las designaciones Fast Track y Breakthrough Therapy
- Son procedimientos para acelerar el desarrollo y la revisión de innovaciones médicas importantes
- El 30 de julio de 2024, la FDA aceptó la solicitud de autorización de nuevo medicamento de Vertex y la clasificó para revisión prioritaria
- Exactamente seis meses después, el 30 de enero de 2025, la FDA lo aprobó
- suzetrigine se vende bajo la marca Journavx
- Se convirtió en el primer analgésico no opioide para tratar el dolor agudo
Limitaciones y lugar en el uso real
- Journavx no es una solución universal
- Aún no se ha probado ni aprobado para tratar el dolor crónico, que afecta a más del 20% de los estadounidenses
- Entre el 85% y el 98% de los participantes de los ensayos clínicos fueron mujeres
- La proporción de participantes mujeres está relacionada con modelos quirúrgicos comunes en ensayos de analgésicos
- Se usan con frecuencia modelos quirúrgicos como bunionectomy y abdominoplasty, es decir, “tummy tuck”
- Estos procedimientos se realizan de forma abrumadoramente mayoritaria en mujeres
- Desde 2022, la ley bipartidista No Pain Act exige que Medicare y otros seguros de salud gubernamentales cubran estos fármacos en entornos de cirugía ambulatoria
- La cobertura de seguros privados todavía está cambiando
- Sin seguro, una semana de Journavx cuesta alrededor de 230 dólares
- Los fármacos combinados de opioide de baja dosis y acetaminofén cuestan alrededor de 10 a 20 dólares
- En los ensayos clínicos, Journavx no fue superior a las combinaciones de opioide y acetaminofén
- Todd Bertoch, anestesiólogo que participó en el ensayo Phase III de suzetrigine, ve este fármaco no como un reemplazo completo de los opioides, sino más bien como un primer paso hacia minimizar su uso
- Cuando paracetamol e ibuprofen no sean suficientes, ahora se puede recetar Journavx como la siguiente alternativa en lugar de un opioide débil a moderado
Próximas líneas de desarrollo y la inversión acumulada
- Los científicos de Vertex siguen con la selección y el desarrollo iterativo para encontrar bloqueadores de NaV1.8 más potentes y selectivos
- También investigan su complementariedad con inhibidores de NaV1.7
- Está en curso un ensayo clínico Phase III de suzetrigine para neuropatía periférica diabética
- Esta indicación incluye dolor crónico
- Journavx es el resultado de 27 años, miles de millones de dólares y la evaluación de millones de moléculas
- En su desarrollo se incorporaron datos de decenas de monos y ratas, y de más de 2,400 pacientes quirúrgicos
- El resultado es una tableta azul de 50 mg
- Vertex siguió financiando un desarrollo con avances lentos y graduales, y frecuentes contratiempos; como resultado, se aprobó el primer analgésico no opioide
1 comentarios
Comentarios de Hacker News
Al acetaminofén/paracetamol y al ibuprofeno también se les llama “analgésicos” en el uso cotidiano, pero este fármaco pertenece a otra clase y sorprende que pueda producir un efecto analgésico al nivel de los opioides sin algunos de sus efectos secundarios.
Lo clave es que es el primer analgésico no opioide que puede usarse en situaciones como el posoperatorio.
Me habría gustado que existiera algo así después de mi cirugía de hernia, y en ese momento de verdad habría querido evitar el estreñimiento causado por los opioides.
Recién este año, a los 64, lo entendí bien; antes me confundía cada vez que iba a una farmacia en EE. UU. y no lograba encontrar paracetamol.
En muchos países, metamizole se usa como fármaco de primera línea para el dolor posoperatorio.
Sin embargo, el metamizole puede causar agranulocitosis en casos muy raros, y se sospecha que el riesgo puede variar según la composición genética de la población.
Eso podría explicar por qué en algunos países está prohibido, mientras que en otros se puede comprar como medicamento de venta libre.
El año pasado tuve un cálculo renal y fue, por lejos, lo más doloroso que he experimentado; me dieron analgésicos opioides y me causaron estreñimiento.
Para resolverlo comí ciruelas pasas sin carozo, pero una de ellas no estaba descarozada y terminé dañándome un diente.
De todos modos era un diente débil y había que reemplazarlo por un implante.
El Ketorolac es un antiinflamatorio no esteroideo (AINE); no castiga tanto el estómago, pero sí carga bastante los riñones.
Aun así, es un fármaco peligroso si no se sigue la forma de uso o si uno lo metaboliza mal.
Tiene un margen terapéutico tan estrecho que no se deben tomar 2 pastillas juntas, y puede derivar en insuficiencia renal, sangrado gastrointestinal y efectos secundarios potencialmente mortales.
Me cuesta creer que el nuevo analgésico sea superior a este; puede que sea menos riesgoso, pero dudo mucho que sea más eficaz.
https://medicalxpress.com/news/2025-06-acetaminophen-discove...
Creo que el título aquí debería ser más bien “primer analgésico no opioide para el dolor nociceptivo”, no “primer analgésico no opioide”.
El dolor nociceptivo es el dolor causado por daño real en los tejidos, y es distinto del dolor neuropático, como los dolores de cabeza o la inflamación.
En esos casos se pueden tomar antiinflamatorios no esteroideos (AINE), que no son opioides.
https://www.iasp-pain.org/resources/terminology/
Puede que las definiciones hayan cambiado, pero la inflamación es un ejemplo de dolor nociceptivo, y los AINE alivian el dolor al reducir la inflamación.
La mayor parte del daño tisular también viene acompañado de inflamación.
En cambio, el dolor neuropático se produce por daño en los propios nervios y, como puede confirmar cualquiera que haya tenido ciática u otro atrapamiento nervioso, los AINE no sirven para nada ahí.
En cambio, casi cualquiera habrá oído la palabra opiates en las noticias de la noche o en redes sociales.
Creo que la medicina debería tomarse más en serio que cada persona tiene distinta tolerancia al dolor.
Mi esposa, mi hija y yo toleramos bastante bien el dolor.
Por curiosidad, alguna vez rechacé la anestesia para tratarme una caries, y antes de una cirugía abdominal también rechacé algunos analgésicos.
Nunca he tomado opioides después de una cirugía, ni siquiera cuando me sacaron una muela del juicio retenida.
En cambio, otro de mis hijos es muy sensible: se pone ansioso incluso solo con cambiarse los aretes.
La forma en que yo uso la anestesia y la forma en que mi hijo la necesita son completamente distintas.
A mí me cuesta entender para qué sirve la anestesia aparte de impedir que el paciente se mueva, pero mi hijo podría entrar en un ataque de pánico total por el dolor.
Sin embargo, nunca he visto que un anestesiólogo pregunte: “¿Qué tan bien tolera el dolor?”.
Ahora me da curiosidad la correlación entre una baja tolerancia al dolor y la ansiedad.
El caso de los inhibidores del factor de crecimiento nervioso como tanezumab es complicado
tanezumab reducía el dolor inflamatorio, como el de la osteoartritis, pero en los ensayos de fase 3 apareció un efecto secundario desafortunado llamado osteoartritis rápidamente progresiva
Los investigadores supusieron que, al disminuir el dolor, los pacientes sobreusaban las articulaciones con artritis, y que eso habría acelerado el daño
Después se hicieron ensayos adicionales con dosis más bajas y restricciones, pero al final la FDA se opuso a aprobarlo
Se entiende, pero al mismo tiempo es una parte realmente frustrante
Si eliminas el dolor que actúa como bandera de alerta, el daño continúa
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S03785...
Si además se considera su efecto cardioprotector, pesa aún más
Pero, porque en algunas personas puede causar molestias gastrointestinales, se desarrollaron todo tipo de fármacos sustitutos con efectos secundarios graves, incluso infartos y accidentes cerebrovasculares
rofecoxib y valdecoxib son ejemplos de ello
Hace 10 años, la FDA también emitió una advertencia general de que “los NSAID no aspirínicos aumentan el riesgo de infarto y accidente cerebrovascular”
https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-d...
Creo que algún día veremos los intentos de reemplazar la aspirina con esos fármacos como hoy vemos el cambio de la mantequilla por margarina y de las grasas saturadas por grasas trans
Esa agencia no asume ninguna responsabilidad por el dolor y el sufrimiento causados por un exceso de cautela
Aunque, por supuesto, seguramente ya lo habrán considerado y lo incorporarán
El título es confuso. Solo con mi historial médico ya hay varios analgésicos no opioides. Está Gabapentin, y también ibuprofeno
Además, el propio artículo lo compara con ibuprofeno
Dice algo como: “si paracetamol e ibuprofeno no ofrecen suficiente alivio del dolor, ahora Journavx puede recetarse como el siguiente tratamiento alternativo en lugar de opioides de potencia baja o media”
La parte de “adecuado para tratar el dolor posoperatorio” no es algo que se deba recortar solo para lograr un mejor título
Solo hace que la primera oración huela aún más a clickbait
Esto se parece más a un mejor paracetamol; es un fármaco excelente y necesario, pero no es el primero del mundo
Aunque son eficaces para reducir el dolor, técnicamente no son “analgésicos”
Por eso creo que el título es correcto
https://www.newyorker.com/magazine/2025/06/02/the-radical-de...
Es interesante que el autor haya elegido ese título cuando ya existen los NSAID y el paracetamol, es decir, acetaminofén
Este último también se menciona en el artículo, pero solo en el contexto de combinarlo con opioides
¿Me estoy perdiendo algo?
Edit: encontré la respuesta en un comentario hermano
[1]: Non Steroidal Anti-Inflammatory Drugs
Siempre me sorprende que Kratom no aparezca más seguido en conversaciones como esta
https://en.wikipedia.org/wiki/Mitragyna_speciosa
No solo es un analgésico potente, sino que también ayuda a manejar la abstinencia de opioides
Según entiendo, en Estados Unidos su consumo todavía es legal hasta cierto punto, pero otros países, en distinto grado, se están moviendo hacia la prohibición
La razón es que puede usarse con fines recreativos; no se sabe que produzca una euforia tan fuerte como los opioides, aunque puede ser adictivo
Aun así, no se considera que la abstinencia sea tan severa como la de los opioides
En general, creo que lamentablemente es una medicina poco investigada y subutilizada
No sorprende si se considera que las farmacéuticas tienen pocos incentivos para investigar medicamentos de origen vegetal
Esto es clickbait. Desde hace mucho existen al menos dos clases de analgésicos no opioides
https://en.wikipedia.org/wiki/Analgesic
La palabra “painkiller” se siente como algo usado solo para alivio de dolor fuerte, y no incluiría cosas como ibuprofeno
Por eso pensé de inmediato en un bloqueador del dolor no opioide, no en un simple calmante
Este artículo dice que los resultados de fase 2 no fueron muy buenos
https://www.painnewsnetwork.org/stories/2024/12/23/more-lack...
Como también dijo otra persona en este hilo, en Europa ya existe metamizole para el dolor posoperatorio
¿Alguien sabe si suzetrigine es más eficaz que metamizole?
¿Alguien que sepa más de farmacología que yo podría explicar cómo se compara suzetrigine con ambroxol en dosis altas?
Ambos son bloqueadores de Nav1.8, y en Alemania se puede comprar ambroxol en grandes cantidades, barato y sin receta.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6494067/