- Mei, una niña china de 6 años, recibió la primera terapia de edición de bases dirigida al cerebro del mundo, financiada por sus padres con unos 860 mil dólares, pero murió 7 días después por microangiopatía trombótica, una grave reacción inmunitaria relacionada con el tratamiento
- Los investigadores inyectaron cientos de billones de vectores AAV9 en el líquido cefalorraquídeo para corregir la base CHD3 mutada, pero existía la preocupación de que fuera difícil lograr un efecto de edición suficiente porque dos vectores debían llegar a la misma célula cerebral
- En pruebas previas en primates, los 4 monos mostraron daño hepático de moderado a mayor, y uno también presentó daño renal, pero el comité de ética del hospital aprobó el ensayo sin revisar el informe final de toxicidad
- Se usó una vía de ensayo clínico iniciado por investigadores que permite evitar la revisión del regulador nacional de medicamentos; la familia, a diferencia de lo indicado en el consentimiento, asumió costos mediante aportes a la investigación y transferencias a cuentas personales, y tampoco fue informada explícitamente del riesgo de muerte
- La muerte y el financiamiento de la familia quedaron fuera del artículo publicado después en Nature, y al hospital solo se le impuso una multa de unos 3,600 dólares, por lo que la familia y expertos exigen investigar los datos originales, las imágenes y el origen de los fondos, además de retractar el artículo
La mutación CHD3 que fue objeto del tratamiento
- Mei nació en 2019 y, alrededor de los 4 años, fue evaluada con retrasos frente a sus pares en dibujo, escritura y desarrollo del lenguaje
- En marzo de 2023 recibió un diagnóstico de retraso global del desarrollo, pero no se encontraron anomalías en la resonancia magnética cerebral, el análisis cromosómico ni el panel de genes relacionados con el neurodesarrollo
- Una secuenciación adicional de ADN identificó la mutación R1025W del gen CHD3, que participa en el empaquetamiento del ADN dentro de los cromosomas y en la expresión génica
- Es una mutación en la que aparece triptófano en el lugar de la proteína donde debería haber arginina
- Las mutaciones de CHD3 causan el síndrome de Snijders Blok-Campeau, conocido en 237 personas en todo el mundo
- Los síntomas varían mucho de una persona a otra; cerca de dos tercios presentan discapacidad intelectual, y en casos graves puede haber pérdida del lenguaje, convulsiones, problemas cardíacos y cavidades llenas de líquido en el cerebro
- Los síntomas de Mei eran relativamente leves y el síndrome no era degenerativo
- Mejoró con terapia del lenguaje, terapia ocupacional y educación especial, hasta el punto de que otros padres del jardín de niños no notaban su condición
- Sus padres temían que la brecha aumentara a medida que creciera la dificultad académica y que el bajo tono muscular y su peso pudieran dificultarle vivir de forma independiente
- Philippe Campeau, quien identificó la causa genética del síndrome, considera que la edición genética podría ser revolucionaria para pacientes graves, pero que aplicarla a pacientes leves es controversial
Zilong Qiu y el impulso de la familia para el tratamiento
- La familia conoció al investigador de enfermedades del neurodesarrollo Zilong Qiu en un grupo privado de WeChat donde padres de niños con autismo y trastornos similares intercambiaban información
- Qiu tenía una patente de terapia génica para el síndrome de Rett y había fundado Lanqi Xintu Gene Technology para preparar ensayos clínicos
- En julio de 2023, Jason envió un correo con los resultados genéticos de Mei y dijo que estaba dispuesto a pagar el desarrollo con el objetivo de llegar a un tratamiento real
- Qiu respondió 13 minutos después mostrando interés e invitó a la familia a su laboratorio
- Les informó que el desarrollo del tratamiento y las pruebas en ratones y monos podían tardar hasta 2 años, y que no podía garantizar eficacia
- Dijo que, si era una institución de primer nivel como Xinhua Hospital, no habría una catástrofe de seguridad
- Los padres sabían de las reacciones inmunitarias por administrar grandes cantidades de virus y de muertes ocurridas con terapias génicas anteriores
- Qiu dijo a la familia que administrar el tratamiento en el líquido cefalorraquídeo en vez de la sangre permitiría evitar los riñones y el hígado, reduciendo el riesgo de reacción inmunitaria
Los cerca de 860 mil dólares que pagó la familia
- El ensayo clínico fue financiado en parte con unos 860 mil dólares, incluidos ahorros de la familia y dinero de parientes
- Los fondos se canalizaron por varias vías
- A través de una fundación vinculada a otra universidad para apoyar a un exalumno de Qiu que diseñaba el editor de bases
- A la filial china de una empresa estadounidense para pagar la fabricación de virus de grado clínico
- A PriMed, una organización de investigación por contrato de Sichuan, que realizó las pruebas en monos
- Cuando la fabricación del virus de grado clínico requirió más de 250 mil dólares, la familia dijo haber llegado a su límite financiero
- Kan Yang, quien supervisó el trabajo de laboratorio, pidió dinero adicional para analizar resultados y hacer pruebas en monos, y la familia envió 130 mil dólares a su cuenta personal durante el proyecto
- El bioeticista Jeremy Sugarman considera que no es raro que una familia pague el desarrollo de un tratamiento personalizado
- Sin embargo, si se indujo a una familia desesperada a entregar sumas excesivas a los investigadores, podría constituir un incentivo indebido
- Qiu no pidió dinero directamente para sí mismo, pero Jason pagaba los gastos cada vez que se reunían y le entregó varios iPhone, iPad y una caja de Maotai
- La ley china prohíbe cobrar a los pacientes por tratamientos no validados
- El consentimiento indicaba que no se cobrarían costos adicionales a la familia y que Lanqi Xintu, el patrocinador, asumiría todo
- Yongguo Yu, el médico responsable del ensayo, dijo en términos generales que la empresa pagaba formalmente, pero que la contribución de la familia funcionaba como una especie de participación
Dificultades estructurales de la terapia de edición de bases
- El equipo de Qiu creó ratones con la mutación humana CHD3 R1025W de Mei
- Los ratones mutados mostraron conductas similares al autismo y, al separarse de sus madres, no chillaban tanto como los ratones normales
- Tras corregir la mutación, se desarrollaron normalmente
- El CRISPR convencional corta ambas hebras del ADN y puede causar grandes inserciones o deleciones, pero los editores de bases solo hacen una mella en una hebra y cambian químicamente una base específica
- Para la mutación de Mei, se diseñó el sistema para cambiar adenina (A) por guanina (G), de modo que la timina (T) complementaria fuera reemplazada por la citosina (C) correcta
- Para llevar el editor a las células cerebrales se eligieron vectores AAV, ampliamente usados en terapia génica
- Solo una parte de los virus que entran en las células objetivo produce los componentes de edición, por lo que se necesitan cientos de billones
- Es una cantidad miles de veces mayor que la usada en vacunas basadas en virus
- El editor era demasiado grande, por lo que las instrucciones genéticas de la enzima y del RNA guía tuvieron que dividirse en dos virus
- Para tener éxito, ambos virus debían expresarse simultáneamente dentro de las mismas células en todo el cerebro
- Steven Gray evaluó que sería difícil lograr con un sistema de doble vector una tasa de edición lo bastante alta como para tratar la enfermedad de Mei
- El AAV-PHP usado en los experimentos con ratones atraviesa la barrera hematoencefálica de los roedores, pero en humanos y otros primates es difícil lograr el mismo efecto por diferencias en los receptores
- El equipo cambió a un método que inyecta AAV9 directamente en el canal espinal para eludir la barrera hematoencefálica
Problemas para verificar los datos de eficacia en monos
- En enero de 2025, Qiu envió a la familia un manuscrito presentado a Nature que resumía los estudios preclínicos de los últimos 18 meses
- El manuscrito incluía las secuencias genéticas de Jason, Linda y Mei, y experimentos que mostraban que la mutación R1025W dañaba la proteína CHD3
- En cortes cerebrales de dos macacos tratados con AAV9, las neuronas estaban teñidas en verde y el editor en rojo
- Una imagen ampliada del cerebelo parecía mostrar que el editor había llegado a casi todas las neuronas de una región donde CHD3 se expresa con fuerza
- Este resultado parece haber influido en la aprobación del comité de ética del hospital el 2 de enero de 2025
- Cuatro expertos señalaron que el manuscrito presentado no incluía muestras de control para confirmar si la tinción marcaba selectivamente solo al editor
- Según los gráficos, AAV9 modificó el 30% de las neuronas objetivo, una cifra varias veces mayor que la de otros estudios en primates con vectores similares
- Un neurocientífico que pidió anonimato consideró que las críticas podrían ser válidas, pero que no se había confirmado una manipulación evidente de datos ni falsificación de imágenes
Daño hepático y renal confirmado antes de la administración
- En el informe final de toxicidad en primates elaborado por PriMed el 17 de febrero de 2025, los 4 monos tratados mostraron daño hepático de moderado a grave, tanto en dosis baja como alta
- Un mono que recibió la dosis alta también presentó daño renal
- Existía la posibilidad de microangiopatía trombótica, una reacción de microcoágulos que puede ser fatal en tratamientos con AAV
- PriMed no recopiló datos durante el periodo crítico del primer mes posterior a la administración, por lo que no fue posible determinar la causa
- James Wilson evaluó que estos resultados por sí solos exigían pruebas adicionales con dosis más bajas para encontrar la dosis máxima tolerada
- El comité de ética de Xinhua Hospital no revisó el informe final de seguridad en primates antes de aprobar el ensayo
- Qiu transmitió los resultados a la familia, pero los padres dicen que no mostró preocupación por su importancia
Un ensayo sin revisión del regulador nacional
- Bajo el sistema regulatorio chino de doble vía, los grandes hospitales pueden probar nuevas terapias génicas mediante ensayos clínicos no comerciales iniciados por investigadores sin la estricta revisión del regulador nacional de medicamentos
- Por lo general pasan por el registro en la base nacional de ensayos clínicos y por revisiones científicas y éticas de la institución correspondiente, pero el nivel de revisión varía entre instituciones
- Si la Administración Nacional de Productos Médicos lo hubiera revisado como un ensayo comercial, es posible que los métodos de inmunosupresión y otras decisiones hubieran recibido un examen más minucioso
- El 19 de febrero de 2025, la familia firmó el consentimiento y Mei se sometió a análisis de sangre
- El consentimiento indicaba que, si se producía microangiopatía trombótica, se requería tratamiento rápido
- El consentimiento pediátrico permitía que Mei indicara si estaba a favor o en contra y dibujara una carita sonriente en lugar de firmar
- Yu dijo que eligió a un médico que realiza 3,000 inyecciones espinales al año, y que el mismo médico había realizado el mismo procedimiento sin problemas dos días antes en un niño participante de un ensayo para síndrome de Rett
- No se detectaron anticuerpos AAV9 en Mei, y para suprimir la respuesta inmunitaria se decidió usar solo prednisone por un periodo corto
- Algunas terapias AAV aprobadas por la FDA también usan solo prednisone
- En el campo de la terapia génica se están sumando cada vez más inmunosupresores más potentes, como rapamycin y rituximab
- Yu dijo a la familia que, salvo por los anticuerpos contra vectores virales, los datos indicaban que era relativamente seguro
Muerte 7 días después de la administración
- El 24 de marzo de 2025, el equipo médico introdujo una aguja entre las vértebras lumbares de Mei, extrajo una pequeña cantidad de líquido cefalorraquídeo e inyectó cientos de billones de virus en ese espacio
- Tres días después comenzó una fiebre común en tratamientos con AAV; pareció ceder por un momento, pero su estado no se recuperó
- Después de la administración dejó de orinar, señal de un grave daño renal, y sufrió una sed extrema al restringirse su ingesta de líquidos
- Sus plaquetas también cayeron a niveles peligrosos, en una secuencia de síntomas que coincidía con la microangiopatía trombótica descrita en el consentimiento
- Ni el consentimiento ni las conversaciones con los investigadores indicaban explícitamente que esta complicación podía causar la muerte
- El bioeticista Hank Greely considera que, si se trata del primer ensayo en humanos, se debe informar obligatoriamente la posibilidad de muerte
- Mei fue trasladada a la unidad de cuidados intensivos tras una tomografía de cuerpo completo, y murió 7 días después de la administración
- Dos días más tarde, el comité de ética del hospital concluyó que la muerte estaba “claramente relacionada” con el tratamiento y que la causa fue microangiopatía trombótica
Respuesta y sanciones tras la muerte
- Los padres pidieron a Qiu que retirara el manuscrito de Nature porque otras familias con la misma mutación e investigadores podrían ser inducidos a error
- Qiu al principio aceptó, pero luego dejó de responder a la familia
- Yang devolvió en su totalidad los 130 mil dólares que había recibido personalmente
- En septiembre de 2025, las autoridades sanitarias locales impusieron al hospital una multa de unos 3,600 dólares por fallas en la supervisión del ensayo y por no registrarlo como investigación comercial
- El médico responsable, Yu, fue mencionado en el informe y recibió una advertencia verbal en el hospital
- Aunque había seguro para el ensayo clínico, la familia no recibió una oferta de compensación y se culpa por no haber hecho más preguntas y haber confiado en la autoridad de Qiu
- En el caso de la muerte de Jesse Gelsinger en Estados Unidos en 1999, la universidad pagó más de 500 mil dólares en multas y se detuvieron terapias génicas adicionales; el investigador responsable, Wilson, fue excluido durante 5 años de investigaciones en humanos, entre otras cosas por no divulgar en el consentimiento reacciones adversas en primates
- El caso de Mei contrasta con el de Gelsinger porque la muerte no se hizo pública y Qiu no recibió sanciones públicas
La muerte ausente del artículo de Nature
- La familia se enteró en febrero de 2026 de que se había publicado el artículo de Nature
- En el artículo final se eliminaron los datos genéticos de la familia y el agradecimiento por su “participación y apoyo”
- El tratamiento dirigido a la mutación de Mei se mantuvo, pero los datos de funcionamiento en cerebros de monos fueron reemplazados por completo
- A pedido de los revisores pares, se agregaron controles
- El experto en integridad de imágenes Mike Rossner evaluó que el grupo control y el grupo tratado parecen haber sido procesados en momentos y con configuraciones de microscopio diferentes, lo que dificulta la comparación
- También parece haberse repetido el experimento original con ratones financiado por la familia
- El artículo no registra el daño hepático y renal observado en las pruebas de seguridad en primates ni la muerte de Mei
- Nature dijo que antes de la publicación no sabía de los problemas clínicos ni de las sanciones al hospital, y que si se hubiera revelado información relevante para el juicio editorial, se habría considerado en el proceso de decisión
- Ante el primer reclamo de la familia, Nature respondió que se trataba de un problema ético fuera del alcance de la integridad de datos y que debía ser tratado por la universidad
Exigen investigar los datos originales y retractar el artículo
- Al momento de publicarse el artículo, un comentario relacionado evaluó la posibilidad de que los resultados condujeran a un tratamiento clínico efectivo, y la televisora estatal china CCTV lo presentó como “el primer rayo de esperanza” para varias familias
- Cuando algunos padres del grupo de WeChat intentaron contactar a Qiu por los problemas de sus propios hijos, Jason y Linda exigieron a la universidad una investigación y la retractación del artículo
- Gray, David Sanders y otros exigieron que Nature pida a los autores los datos originales y los archivos de imagen para analizarlos, y que se divulguen todas las fuentes de financiamiento
- Sanders considera que no declarar una sola fuente de financiamiento ya podría ser motivo de retractación
- Greely sostiene que no se puede dar a la familia poder de veto sobre la publicación, pero que debe confirmarse si Qiu informó a los editores de Nature sobre el resultado clínico y por qué la familia fue eliminada del artículo
- El 30 de abril, la universidad informó a la familia que no tomaría medidas contra Qiu
- Consideró que el dinero pagado a Yang era un “costo de servicios de investigación” del ensayo clínico, y su conducta solo recibió una advertencia formal
- Respondió que el artículo de Nature no estaba relacionado con los experimentos financiados por la familia
- Los expertos consideran que debe revisarse si era adecuado probar por primera vez una terapia de edición genética de alto riesgo en una paciente con una condición no mortal y relativamente leve, y que la divulgación y verificación independiente de las muertes clínicas es necesaria para la seguridad de futuros pacientes
1 comentarios
Comentarios de Hacker News
Impacta que hayan elegido un vector AAV para una terapia génica dirigida al cerebro. Ya se conoce bien la inmunogenicidad de varios tratamientos aprobados basados en AAV, al punto de llevar advertencias de caja negra por insuficiencia hepática causada por respuesta inmune al cápside viral
Aunque sea uno de los vectores de terapia génica cuyos riesgos más se han estudiado, parece temerario inyectarlo directamente en el cerebro y esperar que no pase nada
Pero el AAV es una de las herramientas más potentes para llevar terapias génicas al cerebro. uniQure fue la primera en mostrar efecto terapéutico para Huntington con administración intraparenquimatosa de AAV5; Zolgensma es un AAV9 dirigido al cerebro que trata la atrofia muscular espinal; y Kebilidi es un AAV2 administrado en el parénquima cerebral para tratar la deficiencia de AADC
La clave es minimizar la dosis y reducir la exposición periférica. Administrar AAV9 en dosis altas por vía intratecal sin inmunosupresión estandarizada fue una decisión casi demencial
Por eso muchas empresas de terapias con AAV apuntan al hígado o al ojo, donde es más difícil que el AAV se desvíe al hígado. Da pena que a los padres no se les informara suficientemente del riesgo y que el investigador principal pareciera apresurar el tratamiento por prestigio
Mientras preparábamos la cirugía de reemplazo de cadera de mi hermana menor, que tenía antecedentes de efectos adversos graves a la anestesia y hasta había necesitado una traqueostomía antes, un anestesiólogo me llamó aparte y me dijo que la probabilidad de que muriera durante la operación era de alrededor de un tercio. Dijo que avisarlo directamente podía meterlo en problemas por violar las reglas, pero que su conciencia no le permitía quedarse callado
Le pregunté al cirujano si el beneficio justificaba asumir ese riesgo, y se encogió de hombros y respondió que probablemente no, así que podíamos cancelarla. Hasta entonces nadie del equipo médico había explicado los riesgos ni los conflictos de interés, y era uno de los hospitales pediátricos mejor reputados de Estados Unidos
En el sistema médico no hay que esperar que el médico te sustituya: uno mismo debe protegerse a sí mismo y a su familia. Puede que ni siquiera hagan una evaluación básica del riesgo, y como no suelen dar los riesgos en números, hay que cuantificarlos por cuenta propia
Igual que en otras áreas hay ingenieros de 10x y de 0.1x, con los médicos pasa lo mismo, y aun para expertos es difícil juzgar la competencia de alguien con solo una primera consulta de una hora
En Estados Unidos se hacen menos de 600 reemplazos totales de cadera pediátricos al año; es difícil recomendarlos si no hay una enfermedad grave, y si no se explicaron los riesgos y conflictos de interés, si luego ocurre un problema probablemente se consideraría mala praxis
Ella eligió tratarse, pero estuvo a punto de perder la vida, el equipo tuvo que suspender el tratamiento y, tras sufrir un dolor extremo sin obtener suficiente efecto, murió unos meses después
Los dos éramos ingenieros, pero nos preguntábamos cuánta gente será arrastrada por procedimientos médicos donde se mezclan de forma extraña la indiferencia extrema y el entusiasmo optimista
Es un caso complejo en el que se trató a una niña con una discapacidad del desarrollo no mortal y terminó en muerte. Puede que el artículo lo haya descrito de forma sensacionalista, pero con los hechos conocidos es difícil no estar de acuerdo con ver al médico como un monstruo
Que los resultados en animales fueran inciertos no sorprende tanto, considerando la complejidad del cerebro. Pero que las preocupaciones éticas y de seguridad siguieran ignorándose hasta llegar al tratamiento real da la impresión de que el personal médico solo perseguía dinero y prestigio
Los padres tampoco están completamente libres de responsabilidad por intentar “arreglar” a una niña que podía haber vivido, aunque con una calidad de vida menor al promedio, pero dicen que los indujeron a creer que el tratamiento era más seguro de lo que realmente era. La causa de muerte parece haber sido el vector de administración, aunque también pudo haber sido un riesgo ya conocido del tratamiento en general según los resultados en animales
Lo que salió a la luz después recuerda al desarrollo de muévete rápido y rompe cosas, y parece que incluso en la biotecnología de punta se ignora la ética cuando hay dinero y prestigio en juego
Este caso tiene muchos problemas éticos, pero lo más grave parece ser que los investigadores y médicos minimizaron los enormes riesgos del tratamiento. Era una terapia génica sin precedentes, diseñada para actuar en el cerebro, y es mucho más serio que hayan ignorado incluso efectos secundarios similares observados en pruebas con monos que cualquier cuestión de dinero.
https://www.reddit.com/r/Documentaries/comments/jrraz7/when_...
Se celebró el artículo diciendo que un nuevo tratamiento salvaría niños y daría esperanza, pero para entonces la niña tratada ya había muerto. Promocionarlo como la primera luz de esperanza sin reconocer ese hecho es una grave deshonestidad que además insulta su muerte.
En China hay que considerar que las personas con retraso del desarrollo son objeto de burla y sus familias lo viven como una vergüenza. No se trata de culpar a los padres, sino de que la forma en que la sociedad trata el retraso del desarrollo influye enormemente en la calidad de vida de la persona.
En Estados Unidos también se consideró el autismo una enfermedad mental hasta los años 80.
El problema no es tanto una maestra en particular, sino la estructura social.
Los procedimientos y tratamientos médicos en Occidente están regulados de forma muy conservadora: eso salva vidas al evitar fracasos, pero también retrasa el desarrollo y la innovación, manteniendo extremadamente baja la tasa de error tipo I. China no tiene esa tradición, por lo que esto parece injustificablemente temerario, y también alimenta más las sospechas de que el COVID se filtró.
Esta tragedia recuerda que, al igual que los éxitos, los resultados fallidos también deben hacerse públicos de forma visible. La edición genética sigue siendo un campo joven, y si los resultados negativos se ocultan, otros investigadores no pueden evaluar bien los riesgos ni mejorar.
Es un caso muy lamentable, porque entre los niños con enfermedades raras potencialmente mortales seguramente había muchos candidatos mucho más adecuados para este tipo de tratamiento experimental de alto riesgo.
A los cuatro años, a Mei le recomendaron una evaluación porque su dibujo, escritura y desarrollo del lenguaje iban más lentos que los de otros niños, y en marzo de 2023 recibió un diagnóstico de retraso global del desarrollo, que puede tener múltiples causas. También le explicaron que conductas como hacer sonidos extraños podían estar relacionadas con el autismo.