Riesgo de demencia asociado con desequilibrios de proteínas en la sangre durante la mediana edad
(nature.com)- Un estudio que siguió a miles de personas durante 25 años identificó que los desequilibrios de proteínas en la sangre durante la mediana edad pueden ser una señal vinculada con el desarrollo posterior de demencia
- Los niveles anormales de ciertas proteínas podrían ser una característica temprana de Alzheimer’s disease o de enfermedades similares
- Muchas de las proteínas asociadas también parecen tener funciones fuera del cerebro, por lo que las señales de riesgo de demencia podrían no limitarse solo a cambios dentro del cerebro
- Los resultados observados se centran en que, cuando los niveles de proteínas en la mediana edad se salen de equilibrio, esto se vincula con el desarrollo posterior de demencia
- El estado de las proteínas en la sangre puede considerarse una señal biológica relacionada con el riesgo de demencia, pero es difícil interpretarlo como un método de diagnóstico definitivo
Asociación identificada en un estudio de seguimiento de 25 años
- Un estudio que siguió a miles de personas durante 25 años identificó proteínas vinculadas con el desarrollo de demencia
- Esta asociación aparece cuando los niveles de proteínas están desequilibrados durante la mediana edad
- El estudio se enfocó en proteínas medidas en la sangre
Señales tempranas de Alzheimer’s disease y enfermedades similares
- Los niveles anormales de ciertas proteínas podrían ser una característica temprana de Alzheimer’s disease o de condiciones similares
- Sin embargo, esto se acerca más a una posible característica temprana que a un indicador diagnóstico confirmado
Proteínas con funciones fuera del cerebro
- Muchas de las proteínas asociadas cumplen funciones también fuera del cerebro
- Las proteínas sanguíneas vinculadas con el riesgo de demencia no necesariamente tienen funciones limitadas al cerebro
Alcance y límites del estudio
- El contenido proporcionado se centra en el seguimiento a largo plazo de miles de personas y en la asociación con desequilibrios de proteínas en la sangre
- No incluye nombres específicos de proteínas, tasas de aumento del riesgo, precisión de las pruebas ni procedimientos de aplicación clínica
1 comentarios
Opiniones de Hacker News
La causa podría estar en las diferencias metabólicas y de eliminación entre neuronas y células gliales, y en los efectos tóxicos derivados de la inflamación relacionada con esos cambios.
Hace poco recibí financiamiento como investigador principal para estudiar el proteoma sanguíneo y los resultados cognitivos a largo plazo después de un accidente cerebrovascular de grandes vasos, con un enfoque particular en identificar de forma temprana la demencia posterior al ACV. Es un campo realmente fascinante.
Quisiera saber si existen hipótesis causales aún no verificadas pero plausibles, como inflamación crónica, enfermedad hepática o metabólica, una microbiota intestinal deficiente o varios factores, o si todavía hacen falta más datos.
¿Se centrifuga para extraer el plasma y todas las proteínas quedan en la solución, o están en la capa leucocitaria o incluso más abajo? Estaría bueno que alguien explicara brevemente dónde se encuentran exactamente estas proteínas y cómo se purifican.
Para quienes, como yo, intentaron encontrar una forma de modificar positivamente este desequilibrio: el artículo dice que una proteína específica llamada GDF15 está fuertemente asociada con el riesgo de demencia.
Los investigadores identificaron 32 proteínas en total, y cuando sus niveles están desequilibrados en la mediana edad, eso se asocia fuertemente con un mayor riesgo de desarrollar demencia. Sin embargo, el artículo no ofrece métodos concretos para regular los niveles de estas proteínas; parece más bien un estudio orientado a encontrar biomarcadores para la detección temprana y la evaluación de riesgo, más que a intervenciones terapéuticas.
GDF15, o Growth Differentiation Factor 15, es una proteína que el cuerpo produce de forma natural. Es una citoquina de respuesta al estrés, por lo que forma parte de la respuesta del organismo ante daño o estrés, y participa en varios procesos fisiológicos y patológicos como la inflamación, el metabolismo y la apoptosis. Hasta ahora, la investigación sobre la regulación de los niveles de GDF15 se ha dado principalmente en el contexto de intervenciones farmacológicas para enfermedades como el cáncer y las cardiovasculares.
Porque todavía no conocemos la relación entre estos elementos. Como con muchos temas de salud y nutrición, creo que hay que buscar avances y mantener expectativas, pero también reconocer nuestra ignorancia actual; no es algo para preocuparse demasiado.
Así que se podría empezar por evitarlos.
https://www.uniprot.org/uniprotkb/Q99988/entry
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S01637...
También induce la secreción de insulina. Pero los NSAIDs también han sido vinculados con la demencia en el pasado.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2690966/
Sería bastante loco si las farmacéuticas estuvieran causando toda la demencia y el Alzheimer.
Otros estudios sugieren que podría haber aspectos modificables. Según el estilo de vida o el entorno, algunas poblaciones tienen tasas de demencia más bajas que otras regiones.
¿Alguien sabe qué podría causar este tipo de desequilibrio de proteínas?
Estas cosas se correlacionan con el riesgo de demencia, pero eso no significa que causen directamente la demencia. Podrían ser una consecuencia relacionada con la causa de fondo de la demencia.
En medicina ha habido muchos casos en los que se intentó cambiar directamente marcadores medibles de este tipo, pero sin curar la enfermedad subyacente. Aun así, pueden ser pistas útiles para encontrar la causa de fondo.
La investigación sobre la conexión entre la enfermedad celíaca y el daño cerebral todavía está en una etapa inicial, pero se dice que podría estar implicada la proteína TGM6, común en personas con sensibilidades relacionadas con el gluten. Todavía es especulativo, pero creo que la dieta, en particular la inflamación, podría ser un factor importante. Como mínimo, creo que no seguir la dieta fue lo que llevó a mi padre a ese estado.
“The Effects of Different Diets on Guinea Pig Health, Hair Morphology and Blood Protein Concentration”
“Guinea pigs (Cavia porcellus) have biological similarities to humans, which make them a suitable animal model in multiple fields of research.”
https://lsmu.lt/cris/handle/20.500.12512/115773
A las personas con ApoE4 les resulta más difícil eliminar del cerebro los péptidos beta-amiloides, lo que provoca acumulación de placas. Incluso al envejecer de forma saludable, las bombas de la barrera hematoencefálica pierden eficiencia para eliminar los péptidos beta-amiloides, y en pacientes con Alzheimer esa eficiencia disminuye aún más.
La fuga de la barrera hematoencefálica que se produce en el Alzheimer podría deberse a la pérdida de pericitos asociada con la edad y, por el contrario, los astrocitos parecen estar hiperactivados. También hay estudios que sugieren que administrar factores secretados por los pericitos o trasplantarlos para preservar su función podría llevar a una barrera hematoencefálica más saludable.
Si se conecta esto con la parte del artículo original que decía que es importante “la regulación que impide que las proteínas amiloide y tau se enreden en el cerebro de pacientes con Alzheimer”, a ojos de un no especialista la salud de la barrera hematoencefálica parece un factor importante en la regulación de proteínas y péptidos dentro del cerebro. En algunas personas, incluidas las que tienen marcadores genéticos de riesgo de Alzheimer, la barrera hematoencefálica podría envejecer más rápido, y como resultado esa regulación podría debilitarse.
Según un estudio de 2021 en ratones, evitar el consumo excesivo de alcohol parece ser un factor importante para la salud de la barrera hematoencefálica: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33516661/ ; también hay un estudio de 2022: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9204474/
El texto original habla de “amyloid and tau proteins” y el post de 2021 habla de “amyloid beta peptide”; no sé bien si en este contexto esos términos pueden usarse de forma intercambiable o si hay alguna diferencia importante que se me está escapando.
Estudio relacionado: “Blood protein levels predict leading incident diseases and mortality in UK Biobank”
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2023.05.01.23288879v...
Es una prepublicación previa a la revisión por pares publicada el 3 de mayo de 2023, e incluye también la demencia por Alzheimer.
El proteoma circulante revela las vías biológicas subyacentes de las enfermedades, y este estudio analizó en 49,234 personas del UK Biobank la relación entre los niveles de 1,468 proteínas Olink y la aparición de 23 enfermedades relacionadas con el envejecimiento y la muerte, mediante vinculación con expedientes médicos electrónicos a lo largo de 16 años. Reportó 3,123 asociaciones entre los niveles de 1,052 proteínas y nuevas enfermedades, y 44 proteínas fueron marcadores de 8 o más enfermedades.
Crearon puntajes basados en proteínas llamados ProteinScores y, en el conjunto de prueba, 8 ProteinScore mejoraron el área bajo la curva para predecir la aparición de nuevos desenlaces en un plazo de 10 años más allá de covariables de edad, sexo, salud y estilo de vida. El ProteinScore para diabetes tipo 2 tuvo mejor desempeño que el marcador clínico HbA1c, y el modelo máximo que incluía ProteinScore, HbA1c y puntaje de riesgo poligénico mostró un AUC de 0.90 y un AUC de precisión-recall de 0.76.
Imagen de 10 proteínas relacionadas con la demencia por Alzheimer: https://www.medrxiv.org/content/medrxiv/early/2023/05/03/202...
También hay una app Shiny donde se pueden consultar los datos de proteínas y enfermedades: https://protein-disease-ukb.optima-health.technology
Username: ukb_disease, Password: shinyappUKB
Viendo solo el artículo, no hay nada que parezca raro como para inferirlo, pero una incidencia de demencia del 20% se siente demasiado alta.
Los estudios que están saliendo ahora son interesantes. Parece posible imaginar un escenario en el que se detecten estos biomarcadores específicos con un análisis de sangre y se administren antes fármacos como donanemab, cuyos resultados son mejores cuanto más temprano se empieza.
Si se combinan análisis de sangre con fármacos preventivos o de fase temprana como donanemab o lecanemab, probablemente se podrían lograr resultados mucho mejores que empezar la inmunoterapia cuando aparecen los primeros síntomas.
Si estoy pensando en el mismo medicamento, ¿no tiene efectos secundarios bastante graves? Creo que era una probabilidad de hemorragia cerebral del 30%.
Es difícil. Pasada cierta edad podría valer la pena asumir el riesgo, pero no sé si la medicina real funciona así. Al final, uno no querría dar un medicamento por una enfermedad que quizá nunca aparezca, pero tampoco querría esperar hasta que sea demasiado tarde.
Espero que encuentren algún tratamiento mientras siga con vida.
NDST1 en la lista me parece interesante. En principio no debería estar en la circulación sanguínea, así que lo que se observa probablemente sea una señal de que hay una desregulación de la actividad de SPPL3 durante el proceso por el cual esta enzima se desprende del aparato de Golgi.
Pensándolo de nuevo, NDST1 parece tener un efecto protector, así que quizá refleje que, por alguna razón, aumentó la cantidad que se desprende. Habría que revisar qué regula la actividad de SPPL3.
Entonces me pregunto si tomar suplementos de glucosamina podría aumentar el riesgo de demencia.
Enlace al artículo de pago: https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adf5681
Según el resumen, en la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer y las demencias relacionadas intervienen diversos procesos biológicos, pero los mecanismos biológicos periféricos relevantes en las etapas más tempranas se comprenden de forma limitada.
Este estudio investigó, con una plataforma proteómica a gran escala, la asociación entre 4,877 proteínas plasmáticas y el riesgo de demencia a 25 años en 10,981 adultos de mediana edad, e identificó 32 proteínas plasmáticas relacionadas con la demencia que participan en la homeostasis proteica, la inmunidad, la función sináptica y la organización de la matriz extracelular.
La asociación entre 15 de estas proteínas y resultados neurocognitivos clínicamente relevantes se reprodujo en dos cohortes independientes, y 12 de las 32 se asociaron con biomarcadores en líquido cefalorraquídeo de enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración y neuroinflamación. Ocho proteínas candidatas se expresaron de forma anormal en tejido cerebral post mortem de pacientes con Alzheimer, pero algunas de las proteínas más fuertemente asociadas con el riesgo de demencia, como GDF15, no se detectaron en estas muestras de tejido cerebral.
En el análisis de redes, la firma proteica de riesgo de demencia se caracterizó, unos 20 años antes de la aparición de la demencia en adultos de mediana edad, por una desregulación de vías específicas de inmunidad y homeostasis proteica/autofagia, y unos 10 años antes, por coagulación anormal y señalización del complemento. Mediante aleatorización mendeliana bidireccional de dos muestras, se validaron genéticamente 9 proteínas candidatas como marcadores de Alzheimer en la mediana edad, y se infirió causalidad de SERPINA3 en la patogénesis del Alzheimer.
Esto parece literalmente tener la misma causa que la “demencia infantil”. Se sabe que la demencia infantil recibió ese nombre porque, aunque sus causas son distintas, los síntomas son parecidos, y se debe a anomalías genéticas que hacen que se acumulen proteínas en el tejido nervioso y el cerebro.
Se consideraba algo distinto, pero quizá no lo sea.
Hay una frase que dice: “Yu y su equipo habían descubierto anteriormente que las personas con enfermedades inmunitarias son más propensas a desarrollar Alzheimer más adelante”. ¿Eso incluirá también problemas autoinmunes que aparecen durante la vida, como las alergias?
[2] Zhang, Y.-R. et al. Alzheimers Res. Ther. 14, 130 (2022)